Die Geschichte der Stammzelle

 

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Kapitel 3: Anwendung von Stammzellen in der Medizin

Stammzellentherapien haben ein enormes Potential für die Behandlung einiger Krankheiten. Die Transplantation von gespendeten Organen hat schon eine lange Geschichte und bereits zahlreiche Leben gerettet. Der Bedarf an Spenderorganen übersteigt jedoch die Verfügbarkeit bei weitem und eine weitere Herausforderung ist die hohe Abstoβungsrate durch das Immunsystem des Empfängers. Die Anwendung von Stammzellen für die Produktion von Geweben und Organtransplantaten verspricht den gröβtenteils unbefriedigten Bedarf an Organtransplantaten zu erfüllen und die Lebensqualität von Millionen von Patienten zu verbessern. Stammzellen können angeleitet werden, spezifische Zelltypen zu generieren und können zum Ersatz erkrankter oder degenerierter Gewebe verwendet werden. Der gröβte Vorteil dieser Technik ist die Überwindung der Unverträglichkeit von Transplantat und Wirt. Diese Gewebe werden aus patienteneigenen Stammzellen generiert. Daher sinken die Chancen für eine Abstoβung des Transplantats durch das Immunsystem des Empfängers signifikant. Stammzellen wurden bei der Behandlung von Rückenmarksverletzungen, Schlaganfall, Verbrennungen, Diabetes, kardiovaskulären Erkrankungen, Arthrose, rheumatoider Arthritis usw. eingesetzt (Abb. 3.1) [1].

 

TICEBA - Die Geschichte der Stammzelle - Kapitel 3 - Anwendung von Stammzellen in der Medizin Abb. 3.1 - Potentielle Anwendungen von Stammzellen bei Krankheiten

Abb. 3.1: Potentielle Anwendungen von Stammzellen bei Krankheiten [1].

 

TICEBA - Die Geschichte der Stammzelle - Kapitel 3 - Anwendung von Stammzellen in der Medizin Abb. 3.2 - Entwicklungsstufen der Stammzellentherapie

Abb. 3.2: Entwicklungsstufen der Stammzellentherapie [2].

 

Diese breite Anwendung von Stammzellen in der Therapie hat zu einer Vervielfachung der klinischen Prüfungen geführt, die auf Stammzellen basierende Behandlungsmöglichkeiten untersuchen und validieren. Die Verwendung von Stammzellen in der Therapie bedarf einer Reihe von systematisch geplanten und ausgeführten Schritten, die ihre therapeutische Fähigkeit demonstrieren. Sobald eine Population an Stammzellen vom Patienten gewonnen wurde, gilt es mit Hilfe bestimmter Faktoren oder Induktionszellen in spezifische Zelltypen zu differenzieren [1]. Dann wird eine Reinkultur des gewählten Zelltyps generiert, bevor seine physiologischen Funktionen in vitro getestet werden. Die Identität dieser Zellen wird dann mit spezifischen Markern für diesen Zelltyp bestätigt. Das Erzielen einer Reinkultur ist bei der Stammzellentherapie entscheidend, da undifferenzierte Zellen die Fähigkeit haben, die Tumorbildung einzuleiten, wenn sie dem Empfänger injiziert werden. Diese Tumore sind normalerweise gutartig. Differenzierte Stammzellen stellen jedoch kein solches Risiko der Tumorbildung dar [1]. Die differenzierten Zellen werden dann in verschiedenen Tiermodellen getestet, um deren therapeutisches Potential zu beweisen, bevor die Forscher zu menschlichen Tests fortschreiten. Abb. 3.2 zeigt eine schematische Darstellung der Hauptschritte bei der Entwicklung einer Stammzellentherapie [2].

 

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3.1 Stammzellen bei der Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen

Unter Herzkreislauferkrankungen fallen Bluthochdruck, koronare Herzerkrankung, Schlaganfall und dekompensierte Herzinsuffizienz. Herzkreislauferkrankungen zählen zu den häufigsten Todesursachen weltweit und stellen ein signifikantes Gesundheitsproblem des 21. Jahrhunderts dar. Herzkreislauferkrankungen führen oft zu reduzierter Sauerstoffversorgung der Herzzellen (Kardiomyozyten) und führen zur Schädigung der Kardiomyozyten und der Verengung der das Herz versorgenden Blutgefäβe. Viele Überlebende eines Herzanfalls leiden unter Kurzatmigkeit und Erschöpfung durch die schwere Schädigung des Herzmuskels. Eine Stammzellentherapie könnte für diese Patienten ein Segen sein, da sie dem Herz hilft, sich selbst zu heilen. Das voll entwickelte menschliche Myokard behält eine gewisse regenerative Kapazität. Es gibt Beweise dafür, dass das adulte Myokard eine kleine Population von kardialen Stammzellen enthält, welche die Fähigkeit zur Differenzierung in Kardiomyozyten und einige andere Zelltypen haben [3,4]. Diese Eigenschaft ist jedoch unzureichend, um die Schäden durch Myokardinfarkt und andere katastrophale Ereignisse zu kompensieren, die zu Herzschäden führen [5]. Die Reparatur geschädigter Kardiomyozyten und Gefäβendothelzellen (welche die Auskleidung der Blutgefäβe bilden) durch Stammzellentherapie scheint daher eine vielversprechende Behandlung für dieses Leiden zu sein. Für die Regeneration von Herzgewebe wurden Skelettmuskelmyoblasten, mononukleare Zellen aus dem Knochenmark, Nabelblutzellen, mesenchymale und kardiale Stammzellen verwendet [13]. Für die Etablierung der Sicherheit und Effizienz dieser Techniken waren Tiermodelle behilflich. Die Stammzellentherapie für Herzerkrankungen beinhaltet Kardiomyozyten aus Stammzellen und deren Injektion in den geschädigten Herzbereich. Die Zellen werden dann in das Herz integriert und scheiden bestimmte Proteine und parakrine Faktoren aus, die weiter der Reparatur des geschädigten Bereichs dienlich sind (Abb. 3.3) [6]. Die Stammzellentherapie im Tiermodell hat positive Effekte gezeigt, jedoch haben die injizierten Zellen nach der Transplantation nur geringe Überlebensraten [7,8]. Diese Beobachtungen geben Grund zur Annahme, dass die Verbesserung der Herzgesundheit, die nach der Stammzelleninjektion beobachtet wird, durch bestimmte trophische Faktoren begründet wird. Die bioaktiven Substanzen, wie Zytokine und Wachstumsfaktoren, werden durch die Zellen ausgeschieden und haben autokrine und parakrine Aktivitäten. Diese Faktoren wirken indirekt, indem sie eine Mikroumgebung schaffen, die eine Stammzelle dazu bringt, sich in eine bestimmte differenzierte Zelle zu entwickeln [9]. Die trophischen Faktoren helfen indirekt bei der Reparatur des geschädigten Gewebes [9,10]. Forscher haben ebenfalls versucht, den Nutzen dieser abgesonderten Proteine als therapeutische Möglichkeit für die kardiale Regeneration nach Myokardinfarkt zu studieren [6].

 

TICEBA - Die Geschichte der Stammzelle - Kapitel 3 - Anwendung von Stammzellen in der Medizin Abb. 3.3 - Stammzellen bei der Reparatur geschädigten Herzgewebes

Abb. 3.3: Stammzellen bei der Reparatur geschädigten Herzgewebes [6].

 

TICEBA - Die Geschichte der Stammzelle - Kapitel 3 - Anwendung von Stammzellen in der Medizin Abb. 3.4 - Möglichkeiten und Herausforderungen der Stammzelltherapie bei der kardialen Regeneration

Abb. 3.4: Möglichkeiten und Herausforderungen der Stammzelltherapie bei der kardialen Regeneration [7].

 

Zelle Phase Bedingung Methode der Zellplatzierung Grundlage des Studiendesigns Ergebnis
Autologe mesenchymale Knochenmark- stammzellen (BM MCS) II/III Akuter Myokardinfarkt Intrakoronar Reparatur geschädigten Herzmuskels mittels parakriner Signale Autologe BM-MCS sind sicher und bieten mäßige Verbesserung der LVEF
Auto-hMSC und allo-h MCS (h= human) I/II CILVD (Chemotherapie induzierte linksventrikuläre Dysfunktion) Transendokardial Vermeidung der Remodellierung des Ventrikels und Reduzierung der Infarktgröße Alloimmune Reaktionen von allogenen MCS -Injektionen sind niedrig und verbesserte Funktionen werden beobachtet
Autologe mesenchymale Knochenmark- stammzellen (BM MCS) I/II Herzanfall Intramyokardial Reparatur und Wiederherstellung der Herzfunktion durch reduzierte Fibrose, Neoangiogenese und Neomyogenese Autologe BM MCS können Narben verringern, regionale Funktionen und Gewebeperfusion verbessern
Allogene BM MCS I Myokardinfarkt Intravenös Transdifferenzierung von MCS in Kardiomyozyten Intravenöse allogene hMCS sind für Patienten nach Herzinfarkt sicher
Allogene BM MCS I/II Myokardinfarkt Intravenös Transdifferenzierung von MCS in Kardiomyozyten und Produktion neuer Blutgefäße Intravenöse Infusion allogener BM MCS ist sicher und bei Herzinfarkt-Patienten gut toleriert.
Wharton-Sulze- MCS II STEMI Intrakoronar Transdifferenzierung von MCS in Kardiomyozyten Die intrakoronare Infusion von Wharton-Sulze- MCS ist sicher und effektiv bei Patienten mit Herzinfarkt
Autologe MCS und KMZ I/II LVD Transendokardial Stimulation endogener kardialer Stammzellen durch MCS Die transendokardiale Injektion mit MCS oder BMC scheint bei Patienten mit ischaemischer Kardiomyopathie und LVD sicher zu sein
AD- MCS (AD= Fettgewebe) II CMI Unspezifisch Angiogenese -
Autologe BM MCS I/II Kongestive Herzinsuffizienz Intramyokardial Entwicklung von neuem Myokard und Blutgefäßen Intramyokardiale Injektionen von autologen kultivierten MCS waren sicher und verbesserten die Myokardfunktion.

Tabelle 3.1: Beendete randomisierte klinische Studien basierend auf mesenchymalen Stammzellen (MCS) für die Therapie ischämischen Herzversagens, die bei https://clinicaltrials.gov/ registriert wurden [11].

 

Abb. 3.4 fasst die verschiedenen Ansätze und Herausforderungen bei der Anwendung der Stammzellentherapie bei der Reparatur eines erkrankten Herzens zusammen [7]. Neue Entwicklungen bei klinischen Studien, welche die therapeutische Anwendung mesenchymaler Stammzellen und die Ergebnisse mit verschiedenen Applikationsmethoden dieser Zellen bei der Behandlung von Herzkreislauferkrankungen untersuchen, sind in Tabelle 3.1 aufgeschlüsselt [11].

Die CADUCEUS Studie war Teil der klinischen Studie Phase I, die durch das Team des Cedars-Sinai Heart Institute in Los Angeles, USA durchgeführt wurde. Das Ergebnis zeigte, dass eine Infusion von Herzstammzellen, die vom eigenen Herzen des Patienten gewonnen wurden, verwendet wurde, um dabei zu helfen, die beschädigten Kardiomyozyten des Herzmuskels nachwachsen zu lassen.

Die Patienten, die eine solche Behandlung erhielten, zeigten in nur sechs Monaten eine beispiellose Verbesserung der lebensfähigen Herzmasse und Kontraktilität. Die Studie erntete groβe Aufmerksamkeit wegen ihres Erfolges. Die CADUCEUS Studie erachtete den autologen Transfer von Stammzellen zur Behandlung der ventrikulären Dysfunktion als sicher und garantierte dadurch eine Fortführung der Studie in Phase II [12]. Die pharmakologischen und chirurgischen Behandlungsansätze hinterlassen Narben von geschädigtem Herzgewebe. Das Versprechen einer Stammzellentherapie für die Behandlung ischaemischer Herzerkrankungen ist jetzt eine durchführbare Therapiemöglichkeit. Die POSEIDON, SCIPIO, SWISS-AMI, CADUCEUS und CCTRN Studien sowie die klinischen Studien TIME, LateTIME und FOCUS waren dabei behilflich, die Effizienz und die Sicherheit von mononuklearen mesenchymalen, kardialen und Knochenmarkszellen bei der Reduzierung der Infarktgröβe und der Verbesserung der Muskelkontraktilität zu demonstrieren. Vorklinische Studien haben jetzt angedeutet, dass eine Mischung von kardialen und mesenchymalen Stammzellen effektiver bei der Wiederherstellung der kardialen Funktionen sein könnte. Daher werden Studien, die ein effektiveres Applikationssystem, die optimale Kombination von Stammzellen ausloten und den Mechanismus, der die nutzbringenden Effekte hervorbringt, beobachtet, weiterverfolgt [13-19].

 

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3.2 Stammzellen bei der Knochenregeneration

Dieses Kapitel beginnt mit einer kurzen Einführung in die Hauptbestandteile des menschlichen Skelettsystems. Das Skelettsystem bildet einen Stützmechanismus für den gesamten menschlichen Körper. Es bietet Form und Stärke und hilft uns bei allen unseren Bewegungen, sei es beim Umherbewegen, dem Anheben eines Buchs vom Tisch oder beim Trinken eines Glases Wasser. Wir sind alle von der gemeinsamen Funktion von Muskeln und Knochen für unsere tagtäglichen Aktivitäten abhängig. Daher haben Knochenerkrankungen die Aufmerksamkeit von medizinischen Fachkräften und Wissenschaftlern auf sich gezogen, die hart daran arbeiten, die Qualität des menschlichen Lebens zu verbessern. Dieses Kapitel spricht die Bestandteile des Skelettsystems an, gefolgt von den Faktoren und neuen Entwicklungen im Feld der Stammzellenbehandlungen.

Das menschliche Skelettsystem besteht aus ca. 206 Knochen und einem sie verbindenden ausgedehnten Netzwerk an Sehnen, Bändern und Knorpeln. Bänder sind fibröse Bänder eines zähen Bindegewebes, das die Knochen an den Gelenken hält. Sehnen bestehen ebenfalls aus fibrösem Bindegewebe und verbinden Muskeln mit Knochen. Sie sind in der Lage, Zugbeanspruchungen zu widerstehen. Knorpel besteht aus Bindegewebe, das eine schützende Hülle über den Gelenkoberflächen bildet, die eine glatte Bewegung ermöglicht. Da der Knorpel keine Blutgefäβe und Nervenverbindungen enthält, heilt eine aufgetretene Schädigung nur langsam. Der Mangel an Nervenverbindungen bedeutet auch, dass eine Schädigung des Knorpels keine Schmerzen hervorruft, zumindest solange nicht, bis der Bereich komplett geschädigt ist und der Knochen beansprucht wird. Eine Knorpelschädigung kann durch eine plötzliche Verletzung, wie einen Sturz, einen Unfall oder eine Sportverletzung, oder durch Arthrose oder eine Infektion entstehen.

Im Gegensatz zu seinem harten und stabilen Aussehen ist der Knochen ein metabolisch aktives Organ und ist in einem Zustand des konstanten dynamischen Umbaus, bekannt als Knochenumbauprozess. An diesem Vorgang sind hauptsächlich zwei Zelltypen beteiligt, Osteoklasten und Osteoblasten. Osteoklasten sind knochenresorbierende Zellen, die hauptsächlich an der Entfernung mineralisierten Knochens beteiligt sind. Sie sind knochenzerstörende Zellen. Osteoblasten sind Bindegewebszellen, die auf der Oberfläche von Knochen gefunden werden können, und aktiv an der Bildung der Knochenmatrix beteiligt sind. Osteoblasten können stimuliert werden, sodass sie proliferieren und sich zu Knochenzellen, sogenannten Osteozyten, differenzieren. Osteozyten sind in den Knochen eingeschlossen und produzieren Typ 1 Kollagenase und andere Substanzen, welche die extrazellulare Matrix des Knochens bilden.

Jedes Ungleichgewicht im Knochenumbauprozess kann zu Schädigungen der Knochenstruktur und folglich - je nach individueller Empfindlichkeit - zu Krankheiten wie zum Beispiel Osteoporose führen [20]. Kongenitale Missbildungen, Tumorresektionen, Frakturen, Traumata und Erkrankungen wie Arthritis können zu Knochenschäden führen [20]. Hohes Alter ist auch einer der Hauptgründe für knochenspezifische Erkrankungen. Bei der Behandlung von groβen Knochendefekten war die autologe Knochentransplantation der Goldstandard. Dieser Vorgang beinhaltet die Ernte eines Transplantats aus gesundem Gewebe und die Transplantation an einen geschädigten Ort. Obwohl besser als die meisten verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten, ist der Erfolg dieser Maβnahme häufig eingeschränkt, da eine Verletzung des Bereichs hervorgerufen wird, aus dem der Knochen entnommen wurde (Morbidität im Spenderbereich) und der transplantierte Knochen resorbiert wird. Die Einführung der Stammzellentechnologie hat den Weg für neuartige Strategien für die Behandlung dieser Herausforderung geebnet.

Mesenchymale Stammzellen / Vorläuferzellen (MSC) sind im adulten Knochenmark, Fettgewebe, Haut, Nabelschnur und der Plazenta zu finden. Sie haben verschiedene Differenzierungsfähigkeiten. Diese Fähigkeiten sind osteogen, chondrogen und adipogen. Osteogen kann zu Osteoblasten führen. Chondrogen kann Muskelzell-Chondrozyten ergeben und adipogen kann Fettzellen ergeben. Sie spielen alle eine Rolle im Knochenumbauprozess [21,22] (Abb. 3.5).

MSC können für eine groβe Bandbreite therapeutischer Anwendungen, darunter Knochen- und Knorpelreparatur verwendet werden, da sie eine wichtige Rolle bei der Knochenreparatur spielen [23]. Quarto et al waren die ersten, die Beweise für die Verwendung von MSC zur Füllung groβer Knochendefekte von 4-7 cm Länge erbrachten. Die Gruppe konnte erfolgreiche Reparaturen von Tibia, Humerus und Ulna bei drei individuellen Patienten durchführen [24].

Der erste Schritt beim Engineering von Knochengewebe ist die Ernte von Knochenmark beim Patienten. MSC werden aus dem Knochenmark gewonnen, indem sie an Plastikkulturschalen angeheftet werden. Die gereinigte MSC-Fraktion kann sich dann vermehren. Die vermehrten Zellen werden dann auf ein synthetisches Gerüst vereinzelt und können dann in vitro mehrere Tage oder Wochen wachsen. Dadurch wird das Gerüst kolonisiert und die Zellen können sich differenzieren, bevor das verarbeitete Kompositmaterial an die betroffene Stelle im gleichen Patienten [25,26], wie in Abb. 3.6 dargestellt, implantiert wird. Studien habe auch die Möglichkeit der pharmakologischen Stimulation von MSC ausgelotet, um sie anzuleiten, sich zu Osteoblasten zu differenzieren, welche die knochenbildenden Zellen sind. Bortezomib beispielsweise, ein klinisch verfügbarer Proteasom-Hemmer, veranlasst MSC dazu, sich in Osteoblasten zu differenzieren und verbessert damit die Knochenbildung und hat im Osteoporose- Mausmodell vor Knochenschwund gerettet [27]. Die klassische Quelle für MSC war das Knochenmark, Schmerzen und Morbidität, die mit der Knochenmarksextraktion verbunden sind, machen es jedoch eine weniger bevorzugte Lösung. Fettgewebe hingegen wird wegen seiner Allgegenwärtigkeit, der Leichtigkeit der Gewinnung und der minimalinvasiven Methode seiner Extraktion als ideale Quelle für einen hohen Ertrag an MSC angesehen. Solche Stammzellen nennt man "adipose derived stem cells" (ASC).

 

TICEBA - Die Geschichte der Stammzelle - Kapitel 3 - Anwendung von Stammzellen in der Medizin Abb. 3.5 - TGF-β1TGF-β1 veranlasst die Wanderung von MSC zu den Orten an denen der Knochen neu gebildet werden soll

Abb. 3.5: TGF-β1 veranlasst die Wanderung von MSC zu den Orten, an denen der Knochen neu gebildet werden soll, um Knochenresorption und -bildung zu verknüpfen. Die knochenresorptive Mikroumgebung gibt ebenfalls Signale ab, welche die zelllinienspezifische Differenzierung der MSC anleitet [21].

 

ASC besitzen, wie durch in vitro- und in vivo-Studien nachgewiesen wurde, die Fähigkeit, Knochenregeneration und -reparatur einzuleiten [28]. In diesem Fall wird die Knochenheilung entweder durch direkte Differenzierung in Osteoblasten oder über parakrine Effekte, welche die Migration und Differenzierung residenter Vorläuferzellen erleichtern, eingeleitet. Beispielsweise aktiviert die Sekretion von VGEF, vaskulärer Endothelwachstumsfaktor, einem durch ASC sezernierten Adipokin, die Bildung eines neuen Netzwerks an Kapillaren, das für die Knochenregeneration notwendig ist [29]. Der VGEF wirkt auch direkt durch die Heranziehung von blutbildenden Stammzellen zur Knochenregenerierung [28]. Eine groβe Menge aus Experimenten und Tiermodellen abgeleiteter vorklinischer Daten sicherte die knochenheilenden Eigenschaften der ASC ab. Eine kurze Auswahl wird in Tabelle 3.2 von Barba et al vorgestellt [28].

 

TICEBA - Die Geschichte der Stammzelle - Kapitel 3 - Anwendung von Stammzellen in der Medizin Abb. 3.6 - Knochengewebs-Engineering aus Stammzellen

Abb. 3.6: Knochengewebs-Engineering aus Stammzellen.

 

Die Übertragung vorklinischer Daten in die klinische Praxis beinhaltet die Handhabung menschlichen Gewebes für die Reinigung und Produktion von ASC in klinischer Qualität für die Verwendung als therapeutisches Gerät. Diese Vorgänge sind strikt durch die Richtlinien der US FDA und der EMA überwacht, welche die Sicherheit und Qualität der Produkte garantieren [30]. Tabelle 3.3 bietet eine Zusammenfassung der klinischen Studien, die momentan durchgeführt werden, um die Anwendung von Stammzellen bei der Knochenregenerierung zu etablieren [31].

 

Experimentelles Modell Art Gerüst/ Gabe Zusätzliche ex vivo/in vivo Behandlung Transplan- tationstyp
Schädeldefekt Ratte Kaninchen Maus Ratte Maus Hund Maus Maus Ratte Ratte PLGA HS-PLGA, Kollagenschwamm PLGA β-TCP Individuelles Gerüst HS-PLGA Systemische Injektion Lokale Injektion DBM, Polylaktid MAP überzogene PCL/PLGA Alendronat BV-BMP2/TGF β3 Dura Mater Lenti-miR-31 Noggin shRNA-Knockout Keine Keine Keine Keine Keine Xenogen Allogen Xenogen Allogen Xenogen Xenogen Allo-/Xenogen Xenogen Xenogen Xenogen
Schädeldefekt Ratte Ratte Hund Hund Schwein Ratte Ratte Maus Kaninchen Maus Ratte HS-β-TCP PLGA Koralle Koralle Kollagenschwamm DBX PCL-PLGA-β-TCP pDA-PLGA Kollagenschwamm HS-PLGA Lokale Injektion Keine Keine/osteogenes Medium Osteogene Induktion Osteogene Induktion Osteogene Induktion Osteogene Induktion Osteogene Induktion+HUVEC rhBMP-2 rhBMP-2 Sonic hedgehog Signal-Induktion VEGFa Xenogen Xenogen Autologe Allogen Autologe Allogen Xenogen Xenogen Allogen Xenogen Xenogen
Ektopische Knochenbildung Maus Maus Maus Ratte Ratte Ratte Maus Ratte PLGA PRP+Alginat-Mikrokugel β-TCP HS Matrigel DBM Karbon-Nanoröhrchen PLDA BMP2/RUNX2 bicistronischer Vektor Keine Keine Keine Osteogene Induktion Osteogene Induktion rhBMP2 rhBMP2 Xenogen Allogen Xenogen Xenogen Xenogen Xenogen Xenogen Xenogen
Segmentaler Defekt Kaninchen Ratte Ratte Kaninchen Kaninchen Lokale Injektion Fibrin-Matrix β-TCP Polylaktid/PCL+vaskularisiertes Periost HS-Polylaktid-Koll Bovines BMP rhBMP2 Lenti-BMP2/7 Ad-Cbfal Ad-hBMP2 Allogen Allogen Allogen Allogen Allogen
Segmentaler Defekt Maus Ratte Kaninchen Hund Kaninchen Kaninchen Systemische Injektion Kollagen-Gel PLGA β-TCP HS Keramik, biphasische Materialien Keine Keine Keine/osteogenes Medium Keine Keine Keine Allogen Xenogen Xenogen Allogen Autologe Allogen
Vertebraler Defekt/Fusion Maus Ratte Ratte Lokale Injektion Lyophilisierte humane Spongiosa Fibringel rhBMP6 Nucleofection Gal-KO+osteogene Induktion rhBMP6 Nucleofection Xenogen Xenogen Xenogen
Mandibeldefekt Schwein Ratte Örtlich-systemische Injektion HS/KOL Keine Keine Allogen Xenogen

Tabelle 3.2: Präklinische Studien über das osteoregenerative Potential von ASC Quelle: Barba et al [28].

 

Studienname Bedingungen Eingriff Zellvor- bereitung Geschätzte Teilnehmerzahl Studien- design
Percutaneous Autologous bone marrow grafting for open tibial shaft fracture (Perkutanes autologes Knochenmarks- implantat bei offener Tibiafraktur) (IMOCA) (NCT00512434) Offene Tibia-Frakturen Pflegestandard mit perkutanen Injektionen, 1 Monat nach Fraktur, von autologem konzentriertem Knochenmark zum Defektort Konzentriertes BMA 85 Randomisiert, parallele Bewertung, offene Studie
Mesenchymal stem cell for osteonecrosis of the femoral head (Mesenchymale Stammzellen bei Ostenoekrose des Femurkopfes) (NCT00813267) Osteonekrose des Femurkopfes Infusion von Knochenmark- stammzellen in die Femoralarterie Ex vivo Kultur 15 Einzelgruppe
Distraction osteogenesis in limb length discrepancy with mesenchymal cell transplantation (Distraktions- osteogenese bei Gliedmaßen- längendifferenz mit Transplantation mesenchymaler Stammzellen (NCT01210950) Unterschiedliche Beinlänge Injektion von Knochenmark- stammzellen mit plasmareichem Protein in den Kallus Keine Angabe 6 Einzelgruppe
Mesenchymal stem cells; donor and role in management and reconstruction of nonunion fracture (Mesenchymale Stammzellen; Spender und Rolle beim Management und der Rekonstruktion der Pseudarthrose) (NCT01626625) Pseudoarthrose Transplantation autologer Knochenmark- stammzellen beimpft auf Hydroxylapatit-Gerüst Ex vivo Kultur 10 Parallel, Doppelblindtest
Clinical trial based on the use of mesenchymal stem cells from autologous bone marrow in patients with lumbar intervertebral degenerative disc disease (Klinische Studie basierend auf der Verwendung von mesenchymalen Stammzellen aus autologem Knochenmark bei Patienten mit degenerativer Erkrankung der lumbalen Bandscheiben) (NCT01513694) Bandscheiben- erkrankung Instrumentale posterolaterale Fusion mit autologen Knochenmark- stammzellen auf Phosphatkeramik Ex vivo Kultur 15 Einzelgruppe
Treatment of maxillary bone cysts with Autologous bone mesenchymal stem cells (Behandlung von Oberkiefer- Knochenzysten mit mesenchymalen Stammzellen) (NCT01389661) Maxilläre Zyste Transplantation autologer Knochenmark- stammzellen beimpft auf autologer Plasmaprotein- matrix in die Zystenhöhle Beimpfung auf Gerüst, ex vivo Kultur 10 Einzelgruppe
Safety study of mesenchymal stem cells and spinal fusion (Sicherheits- studie mesenchymaler Stammzellen und spinaler Fusion) (NCT01552707) Lumbale Spondylolisthese von L4-L5 Instrumentale spinale Fusion kombiniert mit autologen Knochenmarks- stammzellen auf allogenem Knochentransplantat Ex vivo Kultur 62 Randomisiert, parallele Bewertung, offene Studie
Mesenchymal stem cells in osteonecrosis of femoral head (Mesenchymale Stammzellen bei Osteonektrose des Femurkopfes) (NCT01605383) Avaskuläre Nekrose des Femurkopfes Kerndekompression, kombiniert mit Implantat autologer Knochenmark- stammzellen auf allogenem Knochentransplantat in der Läsion Ex vivo Kultur 24 Randomisiert, parallele Bewertung, offene Studie
Treatment of osteonecrosis of the femoral head by the administration of autologous mesenchymal stem cells (Behandlung der Osteonekrose des Femukopfes durch die Anwendung autologer mesenchymaler Stammzellen) (NCT01700920) Osteonekrose des Femurkopfes Intraossale Injektion autologer Knochenmark- stammzellen mit Trokar in den Femurkopf Ex vivo Kultur 10 Einzelgruppe
The efficacy of mesenchymal stem cells for stimulate the union in treatment of non-united tibial and femoral fractures in Shahid Kamyab Hospital (Die Effizienz mesenchymaler Stamm- zellen bei der Stimulation der Fraktur bei der Behandlung der Pseudarthrose tibialer und femoraler Frakturen im Shahid Kamyab Krankenhaus) (NCT01788059) Pseudoarthrose Perkutane Injektion von autologen mononuklearen Knochenmarks- zellen in den Defekt Mononukleare Fraktion der autologen Knochenmarks- zellen 18 Einzelgruppe
Evaluation of the efficacy and safety of Autologous MSCs combined to biomaterials to enhance bone healing (Bewertung der Effizienz und Sicherheit der autologen MSC kombiniert mit Biomaterialien für verbesserte Knochernheilung) (NCT01842477) Verzögerte Verschmelzung nach Fraktur von Humerus, Tibia oder Femur Operatives Implantat eines synthetischen Knochenersatzes verbunden mit autologen Knochenmarks- stammzellen Ex vivo Kultur, osteogene Differenzierung, Beimpfung auf TCP-Gerüsten 30 Einzelgruppe
Treatment of atrophic nonunion fractures by Autologous mesenchymal stem cell percutaneous grafting (Behandlung atrophierter Pseudarthrosen mit autologen mesenchymalen Stammzell- transplantationen) (NCT01429012) Pseudoarthrose Perkutane Knochenmarksinjektion in den Knochenspalt Keine Angabe 40 Parallel, Doppelblindtest
Mononucleotide autologous stem cells and demineralized bone matrix in the treatment of nonunion / delayed fractures (Mononukleare autologe Stammzellen und entmineralisierte Knochenmatrix bei der Behandlung von Pseudarthrosen / verzögerter Frakturheilung) (NCT01435434) Pseudoarthrose Transplantation mononuklearer autologer Knochenmark- stammzellen mit demineralisierter Knochenmatrix Mononukleare Fraktion der autologen Knochenmarks- zellen Nicht angegeben Einzelgruppen- zuweisung

Tabelle 3.3: Laufende klinische Studien, die Populationen mit skeletalen Stammzellen zur Knochenregeneration verwenden. Quelle: Dawson et al [31].

 

In der jüngsten Vergangenheit gelang es dem Forschungsteam unter Dr. Barbara Chan an der Universität von Hong Kong neues Knorpelgewebe aus patienteneigenen Stammzellen zu generieren. Das Team ist führend beim Engineering von Knorpelgewebe. Diese Technik kann bei der Behandlung von Sportverletzungen und Verletzungen aus plötzlichem Trauma genutzt werden. Das Team arbeitet daran, diese Technik auf die Behandlung anderer Knorpelgewebeerkrankungen wie Arthrose und Degeneration zu übertragen [32,33].

Thailand ist ein weiteres Land, das im Begriff ist, führend im Bereich der Stammzellenforschung zu werden. Das Police General Hospital, Bangkok, Thailand hat eine klinische Studie bei 60 Arthritispatienten unter der Verwendung von Stammzellen durchgeführt. Das Team unter der Führung von Pol.Mai.Gen Dr. Thana Turajane leitete Knorpel aus Stammzellen ab, die aus Blut für Forschungszwecke gewonnen wurden [34]. Ein Forschungsteam des Siriraj Hospitals der Universität Mahidol berichtete 2012 von der erfolgreichen Extraktion einer reiner Stammzellenpopulation aus Fruchtwasser und projizierten deren potentielle Verwendung bei der Behandlung verschiedener schwerer Erkrankungen, darunter Arthritis [35].

Vor kurzem entdeckten Forscher der Stanford University School of Medicine einen neuen Typ von Stammzellen des Mäuseskeletts, die sich in Knochen, Knorpel und Stromazellen differenzieren können [36]. Die Gruppe konnte ebenso die chemischen Signale definieren, die potente Auslöser der Osteogenese darstellen. Falls diese Befunde auf den Menschen übertragbar wären, so würden sie Patienten mit Osteoporose und Arthrose enorm zugutekommen. Die Wahrscheinlichkeiten dafür, dass es eine erfolgreiche therapeutische Option beim Menschen werden könnte, stehen gut, da das menschliche und das Mausskelettsystem viele Gemeinsamkeiten in der genetischen Zusammensetzung besitzen. Die Knorpelregeneration war bisher eine der wichtigsten Herausforderungen der Geweberegeneration. Alle Risse in Knorpelgewebe müssen chirurgisch behandelt werden, wodurch der Patient für eine Arthrose zu einem späteren Zeitpunkt prädisponiert wird. Basierend auf diesen Befunden ist es jetzt möglich, neuen Knorpel aus patienteneigenen Stammzellen zu entwickeln und diesen Zustand effektiv zu behandeln [37].

Osteogenesis imperfecta (OI) ist eine unheilbare kongenitale Erkrankung, die auch Glasknochenkrankheit genannt wird. Es ist eine genetische Erkrankung, die durch eine Mutation des Gens hervorgerufen wird, welches die Proteinkollagenase codiert. OI führt zu multiplen Frakturen bei Föten in utero (in der Gebärmutter) und diese Kinder sterben kurz nach der Geburt. Die überlebenden Kinder erwartet ein Leben mit brüchigen Knochen, ausfallenden Zähnen und einer zurückbleibenden Entwicklung. Im Januar 2016 begann eine multizentrische Studie unter der Leitung von Forschern des schwedischen Karolinska Institute in Zusammenarbeit mit führenden Forschungszentren in Europa, darunter auch die Universität von Leicester, deren Ziel die Verwendung von Stammzellen zur Heilung von OI ist. "Es ist die erste Behandlung im Menschen und wird bei Erfolg den Weg für andere pränatale Behandlungen für die Fälle, bei denen die Eltern keine andere Wahl haben, ebnen", so Dr. Gotherstrom vom Karolinska Institut [38].

European Union Horizon 2020 ist ein Rahmenprogramm der Europäischen Union für Forschung und Innovation, das kürzlich das Regenerative Medicine Institute (REMEDI) des NUI Galway förderte, dessen neustes Vorhaben sich AUTOSTEM nennt. AUTOSTEM ist eine interdisziplinäre Forschungsaufgabe, deren Ziel die Entwicklung der modernsten Anlage für robotische Stammzellenproduktion ist. Dieses Projekt wird innovative, auf Stammzellen basierende, Therapiemöglichkeiten für verschiedene Erkrankungen bieten. REMEDI ist europaweit führend bei der therapeutischen Stammzellenforschung und vereinigt Wissenschaftler, die viele EU-geförderte Programme leiten, die sich auf auf Stammzellen basierende Behandlungen von Erkrankungen wie Arthrose, Diabetes und Hornhauttransplantation konzentrieren [39]. Stammzellenbehandlungen bieten nach wie vor das Versprechen eines besseren Lebens für Patienten mit Knochenerkrankungen.

 

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3.3 Stammzellen bei der Behandlung der Sehfähigkeit

Das Sehen ist der wichtigste Sinn, mit dem wir die Welt aufnehmen. Der Verlust der Sehfähigkeit kann einen dramatischen Effekt auf eine Person haben und seine oder ihre Welt in Dunkelheit stürzen. Da die meisten Augenerkrankungen schwer zu behandeln sind, wird momentan die Stammzellentechnologie untersucht, um das Geschenk des Sehens für Patienten wiederherzustellen, welche die Sehfähigkeit aus einer Reihe von Gründen verloren haben. Dieser Abschnitt beginnt mit einer kurzen Beschreibung der wichtigen Teile des Auges, die bei dem Verständnis der in diesem Artikel verwendeten Terminologie helfen wird. Dann werden wir die häufigsten Augenerkrankungen, welche die Sehfähigkeit beeinträchtigen, kennenlernen und wie Entwicklungen der Stammzellentherapie Patienten bei der Wiedererlangung der Sehfähigkeit helfen können. Dieser Abschnitt wird auch über die momentan verfügbaren, auf Stammzellen basierenden Behandlungsmöglichkeiten für die Behandlung dieser Erkrankungen informieren.

Um ein besseres Bild dieser Entwicklungen zu erhalten, ist es zuerst notwendig, ein Grundwissen der Strukturen und funktionellen Eigenschaften des Auges zu erlangen. Das Auge ist eine komplexe Organisation spezialisierter Bestandteile, darunter Cornea, Iris, Retina, Linse, Makula und ein dichtes Funktionsnetzwerk von Blutgefäβen und Nerven.

 

TICEBA - Die Geschichte der Stammzelle - Kapitel 3 - Anwendung von Stammzellen in der Medizin Abb. 3.7 - Das menschliche Auge

Abb. 3.7: Das menschliche Auge. Auszug 1 zeigt verschiedene Lagen der Retina. Die äuβere Körnerschicht (ONL) und die Auβensegmentzellen (OS) grenzen an die einzelne Zelllage des retinalen Pigmentepithels (RPE). Quelle: Jha und Bharathi [40].

 

Die Cornea ist eine transparente Abdeckung der Iris, die wir landläufig als Augenfarbe bezeichnen. Die Durchsichtigkeit der Cornea wird durch den ständigen Ersatz der Corneaepithelzellen durch Stammzellen im Limbus, dem Corneabereich, der an die Sklera angrenzt, sichergestellt. Die Iris regelt die Erweiterung der Pupille und damit die Lichtmenge, welche die Retina erreicht.

Die Retina ist der lichtempfindliche Teil des Auges. Sie besteht aus einer dünnen Gewebelage, die etwa 65% des Auges bedeckt und ihre Hauptfunktion ist die Umwandlung von Licht in neuronale Signale und deren Kommunikation ins Gehirn über den Sehnerv. Die Retina enthält Photorezeptorzellen (PR), die Stäbchen genannt werden und Zapfen, die für die Erkennung von Farbe und Lichtintensität verantwortlich sind. Das retinale Pigmentepithel (RPE) ist ein wichtiges unterstützendes Gewebe und bietet den lichtempfindlichen Zellen der Retina die Ernährung. Es ist auβerdem dafür verantwortlich, Retinol zurückzugewinnen, Pigment zu produzieren und für die Phagozytose von Photorezeptorzellen (PR) der Auβensegmentzellen von Stäbchen und Zapfen [41]. Das RPE-Gewebe besteht aus einer Einzellage polarisierter RPE-Zellen, die auf der proteinreichen Bruch-Membran sitzen (Auszug 1 in Abb. 3.7). Das RPE ist die dünne schwarze Linie, die wir um die Retina herum sehen können. Jede Schädigung der RPE-Zellen führt dazu, dass die PR-Zellen der Retina leicht geschädigt werden können und kann zu ihrer schnellen Degeneration führen.

Die Makula ist der wichtigste Teil der Retina, sie befindet sich in der Rückseite des Auges und ist für scharfes zentriertes Sehen unerlässlich. Die Makula spielt eine wichtige Rolle bei Aktivitäten wie Fahren, Lesen und der Gesichtserkennung. Der Verlust der Sehfähigkeit kann durch eine Schädigung jedes Teils des Auges hervorgerufen werden, wie Retina, Cornea oder Sehnerv. Einige der häufigsten Gründe für Erblindung und die momentanen Therapiemöglichkeiten mit Stammzellen werden nachfolgend erläutert.

Altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist die häufigste Ursache für verschlechtertes Sehvermögen durch Retinadegeneration im höheren Alter und betrifft weltweit über 40 Millionen Menschen [42]. Wie es der Name vermuten lässt, wird AMD durch schleichende Degeneration der Makula durch den Alterungsvorgang hervorgerufen. Unscharfes Sehen im zentralen Sichtfeld ist ein häufiges mit AMD in Verbindung gebrachtes Symptom (Abb. 3.8 B). Es gibt zwei Formen von AMD: eine trockene und eine feuchte Form. Bei der trockenen Form werden gelbe Ablagerungen, Drusen, in der Makula gefunden, die an Gröβe und Anzahl über die Zeit hinweg zunehmen und blinde Stellen sowie verzerrte Sicht hervorrufen. Die feuchte Form der Makuladegeneration wird durch abnormales Wachstum von Blutgefäβen in der Makula hervorgerufen, die Blut und Flüssigkeit in die Makula verlieren und dadurch die Sicht behindern. Diese Blutgefäβe und ihre Blutungen können letztendlich zum Verlust der zentralen Sicht führen (Abb. 3.8B). Im Vergleich ist die trockene Form der AMD häufiger als die feuchte Form [43].

 

Stargardt Makuladystrophie (SMD) ist eine autosomal rezessive, genetisch vererbte Form der Makuladegeneration, hervorgerufen durch eine Mutation des ABCA4 Gens. ABCA4 codiert ein Protein, das bei der Entfernung potentiell toxischer Substanzen, wie Lipofuszinen, die in den PR und OS-Zellen gebildet werden, wenn die PR-Zellen Licht in elektrische Signale umwandeln, die das Gehirn interpretieren kann, hilft. Unter normalen Umständen ruft das RPE die Phagozytose von Millionen PR und OS-Zellen hervor. Die unvollständige Verdauung von Phagosomen (einem Vesikel, das um ein Partikel geformt wird, welches durch Phagozytose absorbiert wurde), führt zu einer Ansammlung von Lipofuszin, die zur Degeneration von PRE-Zellen führt, welche wiederum zum Tod der PR-Zellen und zum Verlust der Sehfähigkeit führt. Die Symptome von SMD treten normalerweise während der späten Kindheit oder im frühen Erwachsenenalter auf, wenn die zentrale Sicht mit der Zeit verschwindet (Abb. 3.8B). Obschon die Ätiologie dieser Erkrankung gut bekannt ist, gibt es keine bekannte Heilung für SMD [41,44].

 

TICEBA - Die Geschichte der Stammzelle - Kapitel 3 - Anwendung von Stammzellen in der Medizin Abb. 3.8 - Auswirkungen der Schädigung von RPE-Zellen im Sichtfeld

Abb. 3.8: Auswirkungen der Schädigung von RPE-Zellen im Sichtfeld. (A) Normale Sicht (B) Makuladysfunktion wie bei altersbedingter Makuladegeneration (AMD) und Stargardt Makuladystrophie (SMD) (C) Tunnelsicht wie bei Personen mit Retinitis pigmentosa.

 

Retinitis pigmentosa (RP) ist ebenfalls eine erbliche degenerative Retinaerkrankung ohne bekannte Heilung. RP wird hauptsächlich durch Anomalitäten in PR-Zellen oder des RPEs hervorgerufen und führt zu progressivem Sehverlust. Die Patienten bemerken zunächst Nachtblindheit, gefolgt vom Verlust peripheren Sehens (bekannt als Tunnelblick) (Abb. 3.8C), oft gefolgt von Blindheit [45]. Die Ablagerung eines Pigments in peripheren Bereichen der Retina ist ein klassisches Zeichen der RP.

Nervus opticus Hypoplasie (ONH) ist eine kongenitale Anomalität bei der Entwicklung des Sehnervs und ist eine der Hauptursachen für Blindheit bei Kindern. Der Sehnerv überträgt Information von der Retina ins Gehirn. Kinder mit ONH haben ebenso eine Tendenz, an Gehirn- und Hypophysenmissbildungen zu leiden. ONH kann entweder ein oder beide Augen betreffen und ist eine nicht-progressive Erkrankung. Für unheilbar gehalten, besteht jetzt die Hoffnung, dass ONH-Patienten mit Hilfe von Stammzellen wieder sehen können [46].

Schädigung von RPE-Zellen scheint die hauptsächliche Pathologie hinter AMD, SMD und RP zu sein. Die RPE-Zellen und die Retina haben keine intrinsischen Fähigkeiten zur Regeneration und daher wurde stets der Ersatz der Zellen als potentielle therapeutische Möglichkeit erwogen [2]. Es wird angenommen, dass eine autologe Transplantation zum Ersatz der RPE für diese Patienten vorteilhaft ist. Die durchgeführten klinischen Studien erwiesen sich jedoch als nicht fähig, funktionelle Verbesserungen zu zeigen, hauptsächlich wegen Immunabstoβung und Transplantatfehlschlag [47]. Die regenerative Kapazität der Stammzellen macht sie eine ideale Quelle für die Ableitung spezialisierter Zellen, die dazu verwendet werden könnten, um beschädigte Teile des Auges zu reparieren, die Behinderungen oder kompletten Sehverlust zur Folge haben. Insbesondere die Retina wird als exzellentes Ziel für eine Stammzellentherapie angesehen, da sie nach den Behandlungen leicht auf Verbesserungen überwacht werden kann [41].

Mesenchymale Stammzellen (MSZ), neurale Stammzellen (NSZ), humane embryonale Stammzellen (hESZ), induzierte pluripotente Stammzellen (iPSZ), endogene Retinastammzellen, wie Müller-Glia, RPE-Stammzellen, limbale Stammzellen (LSZ) und aus dem Ziliarepithel abgeleitete Stammzellen wurden zur Behandlung der retinalen Degeneration verwendet [48]. In Tiermodellen wurde gezeigt, wie hESZ abgeleitete RPE-Zellen PR-Zellen gerettet haben [49,50]. Wegen offenkundiger ethischer Bedenken ist ihre Verwendung jedoch eingeschränkt.

Studien mit aus dem Knochenmark abgeleiteten blutbildenden Stammzellen (BMHSC), die per Injektion in die Schwanzvene von Mäusen injiziert wurden, die experimentell induzierte Retinaschäden aufwiesen, zeigten Beweise dafür, dass diese Zellen in die Retina wanderten und RPE65 exprimierten, ein RPE-spezifisches Protein [51]. Eine kalifornische Forschungsgruppe versucht die intravitreale (innerhalb des Auges) Anwendung von BMHSC zur Behandlung der retinalen Okklusion, nachdem im Tiermodell nachgewiesen wurde, dass diese Methode sicher ist. [52]. Im Mausmodell von RP wurde ebenfalls eine Verbesserung der RPE- und PR-Morphologie nach subretinalen Injektionen von mesenchymalen Knochenmarksstammzellen berichtet (BMMSC) [53].

PR- und RPE-Zellen wurden erfolgreich von humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSZ) abgeleitet [54]. Diese hiPSZ abgeleiteten RPE-Zellen waren bei Transplantation in Royal College of Surgeons (RCS)-Ratten in der Lage, eine einzelne Lage von RPE-Zellen zu bilden, effektiv toxische Substanzen wie Lipofuszin zu entfernen, für den Sehzyklus wichtige Gene zu exprimieren und visuelle Funktionen zu verbessern [55,56]. Die RCS-Ratte ist ein häufig verwendetes Tiermodell für RPE-Erkrankungen, darunter auch AMD. Die welterste klinische Studie, die iPSZ-Zellen für die Behandlung von AMD-Patienten verwendete, wurde durch eine japanische Gruppe am RIKEN-Forschungszentrum 2014 begonnen [57,58]. Diese Studie wurde jedoch eingestellt, nachdem die iPSZ, die von dem zweiten Patienten generiert wurden, nicht die Genom-Validierungstests bestanden und eine mögliche onkogene Mutation enthielten [59]. Daher verbleibt die Verwendung von iPSZ noch immer unklar und ihre Sicherheit muss in präklinischen Modellen gründlich erforscht werden, bevor sie für Therapien am Menschen in Frage kommen können.

Vorläufige Beobachtungen aus einer klinischen Studie durch Schwartz et al., 2012, berichteten von signifikanten Verbesserungen des Sehvermögens nach der Transplantation von aus hESZ abgeleiteten RPE-Zellen in zwei Patienten (eine mit AMD und die andere mit SMD). Diese Gruppe war die erste, welche die klinische Sicherheit von aus hESZ abgeleiteten RPE-Zellen zur Transplantation in den Menschen nachwies [60]. Song et al. berichteten in einer Studie mit vier asiatischen Patienten die Sicherheit und Toleranz von hESZ abgeleiteten RPE-Transplantaten. Es wurde keine unerwünschte Proliferation, Tumorbildung, ektopische Gewebebildung oder andere Anomalität beobachtet. Die Patienten beobachteten eine Verbesserung der Sehverhältnisse und waren während der einjährigen Nachverfolgungszeit stabil [61]. Die Stammzellentherapie für die Heilung von Retinaerkrankungen bewegt sich jetzt hin zu Phase I/II klinischen Studien. Tabelle 3.4 führt kurz Details zu einigen der laufenden klinischen Studien in diesem Bereich auf.

Limbale Stammzellendefizienz (LSZD) ist das Ergebnis der Erschöpfung oder Zerstörung limbaler Stammzellen (LSZ) und kann in schweren Fällen zu Blindheit führen. Genetische Erkrankungen, wie Aniridie oder kongenitale Dyskeratose, chemische oder thermische Verbrennungen, Augenoperationen oder Tragen von Kontaktlinsen werden als Gründe für LSZD aufgeführt [62]. In einer Studie mit 112 Patienten mit Corneaschäden durch Verbrennungen wurde gezeigt, dass autologe LSZ bei 76,6% der Augen erfolgreich und permanent ein transparentes, selbsterneuerndes Corneaepithel formte. Die restaurierten Augen zeigten sich während einer zehnjährigen Nachverfolgungsphase stabil und ohne jede unerwünschte Nebenwirkung [63]. In China wird binnen kurzem eine Phase II klinische Studie zur Bewertung des Potentials von aus Knochenmark abgeleiteten mesenchymalen Stammzellen zur Behandlung von Patienten mit Corneaverbrennungen begonnen [64].

China scheint der Brennpunkt für Medizintourismus zu sein, da eine steigende Anzahl von Eltern mit Kindern mit ONH dort Stammzellentherapie suchen. Beike Biotech ist eine der führenden Firmen in China, die mesenchymale Stammzellen aus gespendeten Nabelschnurblut als ein Behandlung für Patienten mit ONH anbietet. Die Patienten erhalten über einen Zeitraum von zwei Wochen eine Stammzellinfusion in die Zerebrospinalflüssigkeit. Mehrere Patientenblogs stehen für die Verbesserung der Sehleistung nach dieser Behandlung [65, 66]. Die hauptsächlichen Bedenken von Ophtalmologen und Wissenschaftlern bezüglich dieser Behandlung liegt im Fehlen wissenschaftlicher Literatur, die diese Behauptung unterstützen würde. Es wird darauf hingewiesen, dass Patienten Zuflucht zu dieser Therapie auf eigenes Risiko nehmen und vor dieser Behandlung eine gründliche präklinische Untersuchung und gut strukturierte klinische Untersuchungen durchgeführt werden müssen [46].

 

Erkrankung Institut Zellquelle Verabreichung Immun-suppression BCVA WHO Identifikator
STGD und AMD (GA) Advanced Cell Technology, USA hESC abgel. RPE Subretinale Injektion von Suspension post Vitrektomie Ja: Tacrolimus 20/40 0 NCT01469832
AMD University College London und Pfizer, UK hESC abgel. RPE Einzellage Subretinal auf einem Plastikpolymerpatch post Vitrektomie Intraokulares Steroid N/Z NCT01691261
AMD (GA) Stem Cells Inc., USA Neutralisierte humane fötale Stammzellen Subretinale Injektion post Vitrektomie Ja: unspezifiziert 20/40 0 NCT01632527
AMD (GA) Janssen R&D, USA hUTSC Mikrokatheter über Sklera und Choroid N/Z 20/20 0 NCT01226628
AMD (GA), RP und ischaemische Retinopathie University of Sao Paolo, Brasilien Autologe BMHSC Intravitreale Injektion N/Z 20/20 0 NCT01518127 NCT01560715 NCT01518842
AMD (GA), RP, RVO und DR University of California, Davis, USA Autologe BMHSC Intravitreale Injektion N/Z 20/20 0 NCT01736059
RP Mahidol University, Thailand BMMSC Intravitreale Injektion N/Z 6/120 NCT01531348
DR Tehran University of Medical Sciences, Iran Autologe BMMSC Intravitreale Injektion N/Z N/Z IRCT201111 291414N29
DR General Hospital of the Chinese People’s Armed Police Force, China BMMSC N/Z N/Z N/Z ChiCTR-TNRC -11001491
AMD und RP All India Institute of Medical Sciences, India Autologe BMHSC Intravitreale Injektion N/Z 10/20 0 CTRI/2010/ 091/000639
AMD: altersbedingte Makuladegeneration; BCVA: bester korrigierter Visus; BMHSZ: aus dem Knochenmark abgeleitete blutbildende Stammzellen; BMMSZ: aus dem Knochenmark abgeleitete mesenchymale Stammzellen; DR: diabetische Retinopathie; GA: Spätform der trockenen Form der AMD; hESZ: humane embryonale Stammzellen; hUTSZ: humane aus Nabelzellen abgeleitete Stammzellen; N/Z: Information nicht verfügbar; RP: Retinitis pigmentosa; RPE: retinales Pigmentepithel; RVO: retinal Venenokklusion; STGD: Morbus Stargardt.

Tabelle 3.4: Klinische Studien, die Stammzellen für Retinaerkrankungen verwenden und momentan im WHO-Register eingetragen sind, Quelle: Ramsden et al 2013.

 

RP betrifft einen von 4.000 Menschen in den USA und Europa und einen von 1.000 Menschen in China. Über 100.000 Menschen sind alleine auf den Philippinen von dieser Erkrankung betroffen [67]. Das Institute of Personalized Medicine, Asian Stem Cell Institute, Makati Medical Center-Cellular Therapeutics Center (CTC) und das Lung Center of the Philippines-Molecular Diagnostics and Cellular Therapeutics Laboratory erhielten kürzlich die Akkreditierung durch das Department of Health (DOH), um auf Stammzellen basierende Therapien, einschlieβlich der Cornea-Neubildung mit LSZ, auf den Philippinen durchführen zu können. Das CTC ist ein Institut mit Reinraum ISO-Klasse V und ist ebenfalls durch die US Food and Drug Administration (US FDA) anerkannt. Es bietet auβerdem CliniMACS, ein US FDA anerkanntes Zellsortiergerät, mit dem das Institut Stammzellen mit einer Reinheit von über 90%, basierend auf spezifischen Zellmarkern, extrahieren kann [68,69].

 

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3.4 Stammzellen bei der Diabetesbehandlung

Diabetes mellitus ist eine der häufigsten Erkrankungen des 21. Jahrhunderts. Die Ursache der Erkrankung wurde mit genetischer Veranlagung, einem überwiegend sitzendem Lebensstil oder umweltbedingter Inselzellenschädigung in Verbindung gebracht. Diabetes ist auch eine der am gründlichsten erforschten Erkrankungen der Welt. Bei unvorhergesehenem Anstieg der Zahl an Individuen, die an Diabetes leiden und momentan unheilbar sind, konzentrieren sich momentan alle Behandlungsmöglichkeiten auf das reine Management dieser Erkrankung. Trotzdem hält diese Konstellation die Wissenschaftler nicht davon ab, nach einer Heilungsmöglichkeit zu suchen. Mit ihren breiten Anwendungsmöglichkeiten und den selbst erneuernden Eigenschaften wurden Stammzellen als eine Antwort auf die Suche nach einem Heilmittel für Diabetes in Betracht gezogen. Bevor wir in die reichlich vorhandene verfügbare Literatur über dieses Thema abtauchen, wird dieses Kapitel zunächst eine kurze Beschreibung des Pankreas, der zugrunde liegenden Ursachen und des Mechanismus hinter Diabetes geben und weitere Details der Entwicklung der Stammzellentherapie geben. Wir können erkennen, was die Welt im Kampf gegen diese Erkrankung erreicht hat.

Das Pankreas ist ein komplexes Organ und besteht aus zwei hauptsächlichen funktionalen Bestandteilen, den exokrinen Zellen und den polarisierten Azini, die sowohl exokrine als auch endokrine Funktionen haben. Die exokrinen Zellen repräsentieren 90-95% des Organs, während die endokrinen Zellen 1.2% des Organs bilden. Es gibt fünf unterschiedliche endokrine Zellen im Pankreas und jede von ihnen ist darauf spezialisiert, spezifische Pankreashormone zu produzieren, die für die Homöostase der Glukose im Körper verantwortlich sind. Es gibt α-Zellen, β-Zellen, △-Zellen, PP-Zellen und ε-Zellen. α-Zellen sekretieren Glucagon und β-Zellen produzieren Insulin. △-Zellen produzieren Somatostatin, PP-Zellen sekretieren pankreatisches Polypeptid und ε-Zellen produzieren Ghrelin.

Diabetes ist eine signifikante Folge einer Gruppe von Faktoren, die häufig unter dem Begriff "metabolisches Syndrom" zusammengefasst werden. Das metabolische Syndrom ist eine Erkrankung, die typischerweise eine Gruppe von Symptomen wie hoher Blutdruck, Fettleibigkeit und hohe Blutzuckerwerte beinhaltet, die in Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für Herzerkrankung und Typ 2 Diabetes gebracht werden. Diabetes ist durch abnormal hohe Glukosespiegel im Blut und unzureichende Insulinspiegel charakterisiert. Die klinische Diagnose des Diabetes kann gestellt werden, wenn ein Patient gleichbleibend Hyperglykämie oder hohe Blutglukosespiegel zeigt, die nach nächtlichem Fasten auf über 126 ml/dl steigen [70]. Bei einer gesunden Person wird Insulin durch die sich in den Langerhans'schen Inseln im Pankreas befindlichen β-Zellen sekretiert. Die β-Zellen befinden sich nahe der Blutgefäβe und reagieren daher auf eine Veränderung des Blutglukosespiegels mit der Sekretierung der benötigten Menge an Insulin, wie in Abbildung 3.9A sichtbar [71]. Durch eine Beeinträchtigung der Insulinmenge oder eine Fehlfunktion der Insulinrezeptoren auf den Zelloberflächen kann das Gewebe die Fähigkeit verlieren, Glukose zu regulieren. Dadurch wird die zelluläre Aufnahme von Glukose gestört und so bleibt der Blutglukosespiegel stets hoch.

Je nach Ätiologie (dem auslösenden Faktor) wird der Diabetes als Typ 1 oder Typ 2 klassifiziert. Bei dem Typ 1 Diabetes wurden die β-Zellen des Pankreas durch das Immunsystem des Patienten zerstört und dadurch kommt es zu einem vollständigen Insulinmangel, wie in Abbildung 3.9B gezeigt. Typ 1 Diabetes ist auch als Frühform des Diabetes bekannt und kann Personen in ganz jungem Alter betreffen. Typ 1 Diabetes ist auch bekannt als insulinpflichtiger Diabetes, da die Patienten ständig ihre Blutglukosespiegel überwachen müssen und sich mehrmals am Tag Insulinin spritzen müssen. Der Typ 2 Diabetes betrifft Personen in einem späteren Lebensabschnitt, hauptsächlich durch bewegungsarmen Lebensstil, Fettleibigkeit und eine genetische Veranlagung durch eine familiäre Vorgeschichte. Bei dem Typ 2 Diabetes wird der Körper unempfindlich für Insulin. Im Anfangsstadium produziert der Körper genügend Insulin, aber durch die konstant hohen Glukosewerte wegen der Fehlfunktion der Insulinrezeptoren sinkt später im Zeitverlauf die Produktion. Zu dem Zeitpunkt, an dem der Diabetes diagnostiziert wird, haben dann 80% der β-Zellen aufgehört, Insulin zu produzieren. Das Fehlen der Insulinproduktion durch die β-Zellen resultiert in einer Insulindefizienz, die dann Diabetes genannt wird. [70]. Daher ist der Typ 2 Diabetes auch als Insulinresistenz bekannt. Wegen ihrer chronischen Natur hat der Diabetes groβe Auswirkungen auf die Gesundheit der betroffenen Individuen. Persistierende Hyperglykämie führt zu einer Reihe von Komplikationen, die zu Sehstörungen (diabetische Retinopathie und grauer Star), Herz-Kreislauferkrankungen, Nervenschädigung (diabetische Neuropathie) und diabetischen Fuβulcera führen. Makro- und mikrovaskuläre diabetische Komplikationen resultieren auch in Wundheilungsstörungen, die oft zu Gangrän und Amputation führen [70]. Eine strikte Ernährungsüberwachung, konstante Kontrolle der Blutzuckerspiegel und ein strenges Sportprogramm, um die Kalorien unter Kontrolle zu halten, in Kombination mit täglicher Medikamenteneinnahme sind nur einige der Dinge, die auf dem Weg einer diabetischen Person liegen, die den Diabetes lebenslang bewältigen möchte und versucht, gesund zu bleiben.

Gemäβ dem National Institute of Health (NIH), zeigen von 1.300 Menschen mit Typ 1 Diabetes, die einen vollständigen Pankreas transplantiert bekommen, 83% keine Diabetes-Symptome mehr und benötigen auch kein Insulin mehr. Jedoch überwiegt der Bedarf bei der Organtransplantation die Verfügbarkeit bei weitem. Dieser Ansatz führt auch dazu, dass bei diesen Patienten andere Erkrankungen vorprogrammiert sind, da sie hohe Dosen von Immunsuppressiva erhalten, um eine Organabstoβung zu verhindern [72]. Alternativ haben Ärzte bei Typ 1 Diabetes Patienten eine Injektion von Inselzellen direkt in den Pankreas versucht, um die Insulinproduktion wiederherzustellen. Dieser Ansatz macht ebenfalls Immunsuppressiva nötig, um eine automatische Zerstörung der transplantierten Zellen durch das Immunsystem des Patienten zu verhindern [73].

 

TICEBA - Die Geschichte der Stammzelle - Kapitel 3 - Anwendung von Stammzellen in der Medizin Abb. 3.9A - Insulinsekretierung durch β-Zellen im Pankreas einer gesunden Person

Abb. 3.9A: Insulinsekretierung durch β-Zellen im Pankreas einer gesunden Person [71].

 

TICEBA - Die Geschichte der Stammzelle - Kapitel 3 - Anwendung von Stammzellen in der Medizin Abb. 3.9B - Typ 1 und Typ 2 Diabetes

Abb. 3.9B: Typ 1 und Typ 2 Diabetes. Typ 1 Diabetes ist das Ergebnis einer Zerstörung der β-Zellen durch Immunzellen wie Makrophagen und T-Zellen, während Typ 2 Diabetes aus beschädigten Insulinrezeptoren resultiert, die dadurch Insulinresistenz im peripheren Gewebe (Pankreas, Muskeln, Fett und Leberzellen) hervorrufen.

 

Mit den erzielten Fortschritten der Stammzelltechnologie besteht groβes Interesse an der Entwicklung von β-Zellen aus Stammzellen, mit denen der Pankreasumgebung geholfen werden könnte, sich selbst wieder zu bestücken und volle Funktionalität wiederherzustellen. Der offensichtlichste Ort für die Suche nach diesen Zellen wäre das Pankreas. Im Nagermodell ist die selbstregenerierende Fähigkeit des Pankreas gut nachgewiesen worden, in denen eine signifikante Regeneration nach 90% Pankreaektomie (chirurgische Entfernung des Pankreas) beobachtet werden konnte [74]. Es ist jedoch noch immer in der Diskussion, ob das Pankreas seine eigenen Stammzellen beheimatet [75]. Alternativ wurden andere auf Stammzellen basierende Ansätze gesucht und sind in der Tabelle 3.5 aufgeführt und ausführlich unten besprochen.

 

Quelle der Zellen Vorteile Nachteile Autologes Insulin pro- duziert in vitro Insulinproduktion in vivo (Maus)
Pankreas-Stammzellen - Theoretisch: bereits teilweise zu β-Zellen differenziert - Schwierigkeiten bei Zellisolierung und Transdifferenzierungsfaktoren Ja Ja Nein
Knochenmarks- stammzellen - Bestehende Ernteprotokolle - Immunschützende Qualitäten (unterdrücken β-zellspezifische T-Zellen) - In vivo Insulinanstieg bereits ohne Differenzierung zu β-Zellen - Stimuliert β-Zellregeneration in geschädigtem Pankreasgewebe - Probleme, frühe Differenzierungsergebnisse zu replizieren Ja Ja Ja
Embryonale Stammzellen - Potentiell unbegrenztes Angebot - Risiko der Teratombildung - Ethische Kontroversen - Keine Langzeitstudien - Probleme mit in-vitro Arbeiten Nein Ja Ja
Eingeleitete pluri- potente Stammzellen - Potentiell unbegrenztes Angebot unter Vermeidung der ethischen Probleme embryonaler Stammzellen - Verwendung von Retroviren und Wirtsgenom-Integration (überwunden mit neuen Abstammungsmethoden) Ja Ja Ja
Spermatogonium- Stammzellen - Potentiell unbegrenztes Angebot - Vermeidet die ethischen Probleme embryonaler Stammzellen - Keine exogenen Gene notwendig, um Pluripotenz oder Differenzierung in β-Zellen zu induzieren - Keine Langzeitstudien - Kurzfristig auf Männer konzentriert - Langzeit Information könnte auf weibliche Ovarstammzellen angewendet werden Ja Ja Ja

Tabelle 3.5: Zusammenfassung auf Stammzellen basierender Therapien für Typ 1 Diabetes [76].

 

Soria et al waren die ersten, die insulinproduzierende Zellen aus embryonalen Stammzellen (ES-Zellen) bei Mäusen ableiteten. Wenn diese Insulin produzierenden Zellen in die experimentell Diabetes-induzierten Mäuse zurück verpflanzt wurden, waren sie in der Lage, die hyperglykämischen Zustände bei diesen Tieren zurück zu verändern [77]. Trotz der Ähnlichkeit zwischen aus ES-Zellen entstandenen Insulin sekretierenden Zellen und den β-Zellen, schafften es diese Zellen nicht, eingekapselte Sekretkörnchen zu zeigen, eine charakteristische Eigenschaft von β-Zellen [78]. Weiterhin ist es bekannt, dass ES-Zellen beim Menschen zu Teratomen führen können [79]. Das Risiko von Teratomen nach der Transplantation von Stammzellen kann durch vergröβerte Differenzierung und der Sortierung der Stammzellen von der allgemeinen Zellpopulation vor der Transplantation mittels Durchflusszytometrie vermieden werden [80]. Ein Durchflusszytometer sortiert Zellen basierend auf spezifischen Markerproteinen, die sich auf der Zelloberfläche befinden. Thatava et al waren die ersten, die 2008 erfolgreich hiPSC (human induzierte pluripotente Stammzellen) in Pankreas β-Zellen differenzieren konnten. Die Gruppe verwendete hiPSC von Diabetes Typ 1 Patienten und die β-Zellen des Pankreas, die diese produzierten, waren in der Lage, Insulin als Antwort auf erhöhte Glukosespiegel zu sekretieren [81]. Die Differenzierung der von hiPSC abstammenden β-Zellen des Pankreas beim Menschen bleibt jedoch wegen der Variabilität des Differenzierungspotentials dieser Zellen kontrovers.

Mesenchymale Stammzellen der menschlichen Nabelschnurmatrix (UCMSC) werden momentan für die Diabetes-Behandlung untersucht [82]. UCMSC haben keine oder nur sehr wenige Zelloberflächenmarker, die durch das Immunsystem festgestellt werden. Diese zugrunde liegende Fähigkeit durch das Immunsystem unentdeckt zu bleiben, macht diese Zellen ideal für die Behandlung von Diabetes Typ 1. Sie können zudem β-Zellen stimulieren, indem sie Wachstumsfaktoren wie IGF1 sekretieren. Allogene UCSMSC wurden auch verwendet, um Diabetes Typ 2 zu behandeln und sie konnten die Inselzellfunktion bei diesen Patienten verbessern [83]. Dieser Ansatz ist jedoch beschränkt auf Patienten, die ihr Nabelschnurblut bei einer Blutbank gelagert haben. In solchen Fällen wurden mesenchymale Knochenmarksstammzellen verwendet und es wurde nachgewiesen, dass diese bei neu diagnostizierten Patienten mit Typ 1 Diabetes sicher und effizient sind [84]. Ein Überblick über klinische Studien, die unter Verwendung mesenchymaler Stammzellen durchgeführt wurden, ist in Tabelle 3.6 zu sehen [85]. Eine Anzahl an Studien haben die Sicherheit und Effizienz mesenchymaler Stammzellen nachgewiesen. Der durch die MSC vermittelte therapeutische Nutzen baut groβteilig auf den Beitrag der sekretierenden Wachstumsfaktoren und Zytokine auf, als denn auf deren Potential zur Differenzierung zu Inselzellen.

Blutbildende Stammzellen (HSC) wurden in klinischen Studien für Diabetes getestet, um das Immunsystem erneut zu erziehen und die Autoimmunreaktion gegenüber den β-Zellen aufrechtzuerhalten [85]. Die Transplantation autologer blutbildender Stammzellen (AHSCT) wurde auch kürzlich als therapeutische Möglichkeit für neu diagnostizierten Diabetes vom Typs 1 verwendet [86]. Die Hauptstrategie dieses Ansatzes ist es, die pathogene Zerstörung der β-Zellen aufzuhalten, bevor alle zerstört sind. Das wird durch Immunsuppressiva erreicht und wird auch als Immunablation bezeichnet. Die Immunablation wird von der Transplantation blutbildender Stammzellen nachgefolgt, die dann das Immunsystem regenerieren und neu formen und es damit toleranter gegenüber β-Zellen machen. Das stellt das Immunsystem des Patienten praktisch auf Null zurück [87].

 

ID-Nr. Klinische Studie Phase Bedingung Folgemaßnahmen Verabreichungsmethode Zellquelle
NCT01157403 2|3 T1D C-Peptid IV Autologe MSC
NCT01759823 2|3 T2D eIns, C-Peptid, IS IPA Autologe BM-MSC
NCT00690066 2 T1D C-Peptid, eIns, HbA1c, Hypos, AA IV Allogene BM-MSC
NCT01219465 1|2 T1D C-Peptid, eIns, BG, HbA1c, Hypos, Graft IV Allogene UC-MSC
NCT01374854 1|2 T1D C-Peptid, Adv, FBG, eIns, HbA1c IPA Allogene UC-MSC, MNC
NCT00703599 1|2 T1D eIns, HbA1c, C-Peptid, QoL, Adv IV Autologe AT-MSC
NCT01322789 1|2 T1D C-Peptid, eIns, HbA1c, AA, Graft IV Allogene BM-MSC
NCT01496339 1|2 T1D HbA1c, Adv, Hypos, C-Peptid, FBG, pBG, BG IPA/IV Allogene Men-MSCs
NCT00646724 1|2 T1D eIns, HbA1c, BG, C-Peptid, Adv, Angio, AA, BC IPV Allogene Iinselzellen + MSC
NCT01413035 1|2 T2D Eff; Adv IV Allogene UC-MSC, PLA-MSC
NCT01453751 1|2 T2D eIns, Adv, eIns, HbA1c IPA/IV Autologe AT-MSC
NCT00703612 1|2 T2D BG, eIns, WB, HbA1C IV Autologe AT-MSC
NCT01576328 1|2 T2D Adv IV Allogene MPC
NCT01686139 1|2 CLI Adv, WH IM Allogene BM-MSC
NCT01257776 1|2 CLI Angio, Adv, ABI, WH IA AT-MSC
NCT01216865 1|2 DF, CLI Angio, Schmerz, ABI, WH, WD, Amp IM Allogene UC-MSC
NCT00955669 1 DF Angio IM Autologe MSC vergl. MNC
NCT01068951 1 T1D C-peptide IV Autologous MSC
NCT01143168 1 T1D eIns, HbA1c, FBG, pBG, C-Peptid, Adv IPA/IV Auto MNC + Autologe UC-MSC
NCT01142050 1 T2D IS, C-Peptid, Ins, HbA1c, FBG, pBG, C-Peptid, sIns, Adv IPA/IV BM-MSC
(nicht verfügbar) 1 T2D, DF Tregs/Th17/Th1, WH, CK, BG, eIns, ABI, TCpO2 IM Allogene UC-MSC
(nicht verfügbar) 1 T2D eIns, C-Peptid, HbA1c, Adv, Nieren- und Herzfunktionen IV Allogene PLA-MSC
T1D: Typ 1 Diabetes; T2D: Typ 2 Diabetes; CLI: Kritische Gliedmaßen-Ischämie bei T1D/T2D; DF: Diabetiker-Fuss, C-Peptid: C-Peptid-Freisetzung; eIns: exogene Insulindosis notwendig; sIns: Serum-Insulin; BG: Blutglukose; HbA1c: Glykohämoglobin A1c; FBG: Nüchternblutglukosespiegel; Hypos: Anzahl schwerer und dokumentierter hypoglykämischer Vorfälle und damit verbundener Nebenwirkung; pBG: Postprandialer Blutglukosewert; Graft: Immunologische Wiederherstellungsparameter; AA: Autoantikörperspiegel; Eff: Effizienz (allgemein); QoL: Lebensqualität; IS: Insulinempfindlichkeit; Angio: Angiographische Bewertung; ABI: Knöchel-Arm-Index; BC: Großes Blutbild; WH: Wundheilung; WD: Gehbare Entfernung; Amp: Menge und Ausdehnung von Amputationen; Auto: Autologe Transplantation; Allo: Allogene Transplantation; MSC: Mesenchymale Stammzellen; UC-MSC: Mesenchymale Nabelschnurstammzellen; BM-MSC: Mesenchymale Knochenmarksstammzellen; PLA-MSC: Mesenchymale Plazentastammzellen; AT-MSC: Mesenchymale Stammzellen aus Fettgewebe oder Stammzellen aus Fettgewebe; Men-MSC: Mesenchymale Stammzellen aus Menstrualblut; MPC: Mesenchymale Vorläuferzellen; MNC: Mononukleare Zellen; IV: Intravenöse Infusion; IPA: Intrapankreatische Arterieninfusion; IA: Intraarterielle Infusion; IPV: Intravenöse Infusion in die Portalvene; IM: Intramuskuläre Injektion in die Hüfte/Wade/Wunde; CK: Pro/Antiphlogistische Zytokine; Tx: Transplantation.

Tabelle 3.6: Klinische Studien mit MSC für Diabetes [85].

 

Eine von Li et al durchgeführte Studie mit 13 chinesischen Patienten zeigte, dass AHSCT bei neu diagnostizierten Diabetes Typ 1 Patienten effektiv war. Diese Beobachtung wird durch andere Studien unterstützt, die berichteten, dass Patienten, die diese Therapie empfingen, 18 Monate lang nicht mehr auf eine Insulingabe angewiesen waren. Der Mechanismus hinter dieser Verbesserung wird auf eine Erhaltung der β-Zell-Population zurück geführt [87]. Diese Behandlung war effizienter bei Patienten ohne diabetische Ketoazidose zum Zeitpunkt der Diagnose. Dies lässt vermuten, dass die Schwere der Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose eine Voraussage auf die Chancen des Erhalts der verbliebenen β-Zellen zulassen könnte [88]. Es ist erwähnenswert, dass diese Therapie momentan erhebliche Nebenwirkungen durch die Medikamente, die für die Immunablation verwendet werden und deren routinemäβige Verabreichung hat. Sie ist risikobehaftet [89]. Die hierzu durchgeführten klinischen Studien sind in Tabelle 3.7 aufgeführt.

Mehrere Berichte weisen darauf hin, dass Länder wie China oder die Philippinen führend bei der regenerativen Medizin bleiben. Diese Länder werden wegen ihrer liberalen Ethikgesetze als sicherer Hafen für die Fortschritte auβergewöhnlicher Durchbrüche im Feld der Stammzelltherapie angesehen. Es gibt einen zunehmenden Trend, dass Menschen in diese Länder reisen, um modernste Behandlungen zu erhalten und sie machen damit den Stammzelltourismus in Asien populär. Unter den beliebtesten Zielen für diese Behandlungen befinden sich das Stem Care Institute, Manila, Philippinen, ReLife International Medical Center, Beijing, China und 97.7 BnH Hospital, Stem Cell Treatment Center, Seoul, Süd Korea [90].

Xiumin Xu, Direktor des China-USA Collaborative Human Cell Transplant Program am Diabetes Research Institute der University of Miami, Florida, verkündete vor kurzem die Ergebnisse einer klinischen Studie, die mesenchymale Stroma-Stammzellen aus Nabelschnüren in Kombination mit autologen Knochenmarkstransplantationen bei 42 Patienten mit Diabetes Typ 1 verwendete [91]. Die Einzigartigkeit dieser Studie liegt darin, dass sie mit Patienten durchgeführt wurde, die seit langer Zeit an Diabetes Typ 1 erkrankt waren. Diese Patienten waren im Alter zwischen 18 und 40 Jahren. Die Kombination beider Zelltypen induziert die Regeneration der insulinsezernierenden Zellen des Pankreas (β-Zellen), während die mesenchymalen Zellen die T-Zell-vermittelte Immunantwort gegen die neu gebildeten β-Zellen hemmt. Die Studie zeigt die Sicherheit dieses Vorgehens, da beim 12 Monatspunkt die Patienten in der Transplantationsgruppe geringere Angstsymptome und Depression, sowie verbesserte Lebensqualitätsergebnisse, 49% der Patienten verbesserte Insulinsezernierung, und 71% signifikante Steigerung der C-Peptid-Sezernierung zeigten [92].

 

Klinische Studien-ID-Nr. Phase Bedingung Folgemaßnahmen Weg Zellquelle Ergebnisse
NCT00315614 2 T1D Beta-Zellfunktion, Chimärismus, Toleranz IV Autologe Inselzellen und HSC Chimärismus festgestellt aber keine Toleranz etabliert
NCT00315133 1|2 T1D eIns, C-Pep, HbA1c, QoL, AA, Graft IV Autologe HSC mit ISp Insulinunabhängigkeit erzielt bei Patienten mit ausreichend verbliebenen Beta-Zellen
NCT00807651 2 T1D eIns, AA, C-Pep, HbA1c IV Autologe HSC mit ISp Insulinunabhängigkeit erzielt bei Patienten einer Untergruppe
NCT01341899 2 T1D C-Pep, HbA1c, eIns, AA, Profile, Adv IV Autologe HSC mit ISp Insulinunabhängigkeit erzielt bei Patienten einer Untergruppe, verringerte exogene Insulindosis notwendig und HbA1c, erhöhtes C-Pep
NCT00873925 2 T1D C-Pep, DHA, VitD, HbA1c, eIns, Tcell IV Autologes UCB-HSC + VD + O3 Verlangsamter Verlust der endogenen Insulinproduktion
NCT00644241 2 T2D eIns, C-Pep, HbA1c IV Autologe HSC Beta-Zellfunktionen verbessert, reduzierter eIns Bedarf
NCT00730561 k.A. CLI, DN NCV IV Autologe HSC Verbesserte Durchblutung, Wundverschluss, keine Amputation
NCT01065337 2 DF Adv, Amp, WH, ABI, TCpO2, Per IV Autologe HSC Vergl. TRC Verbesserte Durchblutung, Wundverschluss
NCT00434616 2|3 PVD, DF, CLI Amp, WH, Schmerz, WD, QoL, TcpO2, ABI, Angio IV Autologe HSC Verbesserte Durchblutung, keine Amputation
NCT00872326 1|2 PVD, DF Angio, ABI IV Autologe HSC Verbesserte Durchblutung, Vaskulogenese
NCT01065298 2|3 T2D eIns, C-Pep, HbA1c IV Autologe HSC (nicht verfügbar)
NCT01694173 2|3 T2D C-Pep, eIns, HbA1c, Cell Tracking IV Autologe HSC (nicht verfügbar)
NCT00971503 2 T1D C-Pep, eIns, HbA1c, BG IV Autologe HSC (nicht verfügbar)
NCT01232673 2 CLI Amp, Per IV Autologe HSC (nicht verfügbar)
NCT01121029 1|2 T1D C-Pep, Hb A1c IV Autologe HSC (not available)
NCT01285934 1|2 T1D C-Peptid, eIns, HbA1c, C-Pep IV Autologe HSC (not available)
NCT01786707 1|2 T2D HbA1c IV Autologe HSC + HOT (nicht verfügbar)
NCT01677013 1|2 T2D C-Pep, HbA1c, Adv, Eff IV Autologe HSC (nicht verfügbar)
NCT00767260 1|2 T2D C-Pep, Adv, HbA1c, eIns, FBG, sIns IV Autologe HSC + HOT (nicht verfügbar)
NCT00922389 1|2 DF, CLI Adv, Eff, TCpO2 IV Autologe HSC (nicht verfügbar)
NCT00465478 1|2 T1D, T2D eIns, HbA1c, BG, C-Pep, Adv, Lip, AA, QoL IV Autologe HSC (nicht verfügbar)
NCT00788827 1 T1D, T2D, Kidney Tx Adv, Eff, QoL IV Autologe HSC (nicht verfügbar)
NCT01143168 1 T1D eIns, HbA1c, FBG, pBG, C-Pep, Adv IV Autologe BM-MNC + Allogene UC-MSC (nicht verfügbar)
NCT00989547 1 T1D (nicht verfügbar) IV Autologe UCB-HSC (nicht verfügbar)
NCT00955669 1 DF Angio IV Autologe MSC Vergl. HSC (nicht verfügbar)
NCT01736059 1 Dry AMD, DR, RP Adv IV Autologe HSC (nicht verfügbar)
NCT00282685 1 DN DN, HR IV Autologe HSC (nicht verfügbar)
NCT01102699 4 T1D, T2D mCPC - Mobilisierung (nicht verfügbar)
NCT00665145 2 T1D, T2D, DN Adv, Eff - Mobilisierung (nicht verfügbar)
NCT01353937 1 DF WH,QoL, HbA1C, BG,TCpO2, ABI, Angio, Schmerz, Sen, GFR, DR - Mobilisierung (nicht verfügbar)
T1D: Typ 1 Diabetes; T2D: Typ 2 Diabetes; DN: Diabetische Neuropathie, CLI: Kritische Gliedmaßen-Ischämie bei T1D/T2D; DF: Diabetiker-Fuss; PVD: Periphere Gefäßerkrankung; Dry AMD: Trockene altersbedingte Makuladegeneration; RP: Retinitis pigmentosa; Kidney Tx: Nierentransplantation; C-Pep: C Peptidabgabe; eIns: exogene Insulindosis notwendig; sIns: Seruminsulin; BG: Blutglukose; HbA1c: Glykohämoglobin A1c; FBG: Nüchternblutglukose; Hypos: Anzahl schwerer und dokumentierter hypoglykämischer Vorfälle und damit verbundener Nebenwirkung; pBG: Postprandialer Blutglukosewert; Graft: Immunologische Rekonstitutionsparameter; AA: Antikörpertiter; Eff: Effizienz (allgemein); QoL: Lebensqualität; IS: Insulinempfindlichkeit; Angio: Angiographische Bewertung; ABI: Knöchel-Arm-Index; BC: Großes Blutbild; WH: Wundheilung; TCpO2: Transcutaner Sauerstoff-Partialdruck auf der Wunde; WD: Gehbare Entfernung; Amp: Menge und Ausdehnung von Amputationen; Per: Messungen der Gewebedurchblutung; HSC: Hämatopoetische Stammzelle; UCB-HSC: Nabelschnurblut HSC; BM-MNC: Mononukleare Knochenmarkszellen; IV: Intravenöse Infusion; IPA: Intrapankreatische Arterieninfusion; IA: Intraarterielle Infusion; IPV: Intravenöse Infusion in die Portalvene; IM: Intramuskuläre Injektion in die Hüfte/Wade/Wunde; Profile: Veränderung der Lymphozyten Phänotypisierung und Zytokinprofile; NCV: Reizleitungsgeschwindigkeit; Lip: Lipidprofil; Temp: Temperatur; Sen: Wahnehmung; GFR: Glomerulärefiltrationsrate; DR: diabetische Retinopathie; DHA: DHS Spiegel; VitD: Vitamin D Spiegel; Tcell: T-Zellassays; HR: Herzrate; EPC: Endotheliale Vorläuferzellen; mCPC: Mobilisierung zirkulierender Vorläuferzellen; Endo: Endothelfunktion; ISp: Immunsuppression; HOT: Hyperbare Sauerstofftherapie; VD: Vitamin D; O3: Omega3 Fettsäuren.

Tabelle 3.7: Klinische Studien mit HSC für Diabetes [89].

 

Cardion, Inc., in Erkrath, Deutschland verwendet embryonale Stammzellen, um humane Insulin produzierende Zellen abzuleiten. Diese Firma verwendet eine von Soria et al. entwickelte Technik. Diese Technik konnte Zellen aus der Kultur eliminieren, die kein Insulin produzierten und so die Insulin produzierenden Zellen isolieren. Diese Zellen waren in der Lage, die Glukosespiegel bei experimentell induziertem Diabetes in Mäusen wieder zu normalisieren [77]. Der Vorteil dieses Ansatzes liegt in der Tatsache, dass keine undifferenzierten Zellen, die sich in Tumoren verwandeln könnten, in den Patienten transplantiert werden.

Die erste klinische Studie für Sicherheit und Effektivität von Stammzellen für die Behandlung von Diabetes Typ 1 wurde von ViaCyte, einer Firma für regenerative Medizin in San Diego, USA im Juli 2014 initiiert. Die Studie verwendete Pankreas-Vorläuferzellen, die aus pluripotenten Stammzellen abgeleitet wurden, die in einen Schutzüberzug eingehüllt wurden, der ihre immunogene Zerstörung verhindert. Die Wissenschaftler stellten die Hypothese auf, dass die Vorläuferzellen spontan zu Inselzellen in der Pankreasumgebung heranwachsen und Insulin produzieren, das durch die Kapsel in die Zirkulation abgegeben wird. Dieser Ansatz war in Studien, die mit dem Mausmodell durchgeführt wurden, erfolgreich [93]. ViaCyte, Inc. kündigte auch die Öffnung eines zweiten Standorts bei seiner Phase 1/2 Studie mit dem Namen STEP ONE oder Safety, Tolerability and Efficacy of VC-01™ Combination Product in Diabetes Typ 1, an dem University of Alberta Hospital in Edmonton, Alberta an, die teilweise durch den Juvenile Diabetes Research Fund (JDRF) Canadian Clinical Trial Network (CCTN) finanziert wurde. JDRF CCTN ist eine Initiative, um Lösungen für Behandlung, Fürsorge und Heilung von Diabetes Typ 1 voranzutreiben. Die JDRF CCTN schafft ein starkes Netzwerk für klinische Forschung, um modernste klinische Studien für Diabetes Typ 1 und seine Komplikationen zu entwickeln und durchzuführen, um die Verfügbarkeit der Nutzen aus wissenschaftlicher Forschung für die Gemeinschaft zu beschleunigen [94]. Nach genauer Überwachung der Patienten, die kleine Dosen von VC-01™ erhielten, berichtete ViaCyte, dass die Behandlung wie erwartet ohne alle Nebenwirkungen funktioniert. Vor kurzem begann die Zusammenarbeit von Johnson & Johnson mit ViaCyte, um die Entwicklung dieser Behandlung zu beschleunigen, die letztendlich Diabetiker vom Typ 1 davon befreien wird, dauernd Insulin spritzen zu müssen [95].

Timothy J. Kieffer, Professor für molekulare und zellulare Medizin an der University of British Columbia berichtete von der Transplantation von Pankreas-Vorläuferzellen aus humanen embryonalen Stammzellen (hESC), die in eine schützende Membrane gehüllt waren, in immunsupprimierte diabetische Mäuse. Die Mäuse zeigten eine Verbesserung der Glukosetoleranz aber konnten keine normalen Glukosespiegel erreichen. Die Gabe einer oralen niedrigen Dosis eines Antidiabetikums half, den Zustand zu normalisieren. Obwohl vorläufig, bietet die Studie gute Aussichten und Raum für Verbesserungen. Der von Kieffer verwendete Ansatz ist ähnlich wie der von ViaCyte für die Stammzellenbehandlung für ihren Diabetes Typ 1 [96].

Eine klinische Studie in China versucht die Sicherheit und Effizienz von Knochenmarksstammzellen für die Behandlung von Diabetes Typ 2 zu bewerten. Eine Studie erforscht, ob die Injektion von patienteneigenen Knochenmarksstammzellen in das Pankreas dabei helfen kann, diese Erkrankung zu behandeln. Die Studie wird am 452 PLA Hospital in China in der Provinz Sichuan durchgeführt und Ziel ist die Rekrutierung von insgesamt 60 Patienten. Eine andere Studie wird am Peking University Aerospace Centre Hospital in Beijing, China durchgeführt und bewertet ebenfalls die Sicherheit und Effektivität der Verwendung von patienteneigenen Knochenmarksstammzellen bei der Behandlung von Diabetes Typ 2 und erwartet 500 Patienten für die Studie [97].

Ein Team an der Schweizer Medica Clinic hat eine Reduzierung des Insulinbedarfs um 80% bei Patienten mit Typ 2 Diabetes nach der Behandlung mit mesenchymalen Stammzellen aus Fettgewebe für einen Zeitraum von sechs Monaten berichtet. Die Behandlung führt zu einer gesteigerten Entwicklung neuer Blutgefäβe, der Sezernierung verschiedener Produkte des Immunsystems und der Heraufregelung von Pankreas-Transkriptionsfaktoren sowie von Gefäβwachstumsfaktoren. Diese Stimulation schuf eine positive Mikroumgebung für die β-Zell-Aktivierung und deren Überleben. Dieser Ansatz soll nebenwirkungsfrei und ohne Immunabstoβung sein und die Stammzellreserve reicht für etwa 15 Jahre und verjüngt das Pankreas im gleichen Vorgang. Bei diesem Ansatz wurden keine onkologischen Vorkommnisse beobachtet und nur eine kleine Menge Fettgewebes wird benötigt [98].

Aus dem obigen Überblick wird deutlich, dass sich die meisten klinischen Studien für die Verwendung von Stammzellen zur Heilung des Diabetes in Phase 1 oder 2 befinden. Wir sind immer noch einige Jahre weg von der Einführung dieser Befunde in die Routinebehandlung. Trotzdem ist die Aussicht, dass diese Technologie für den normalen Menschen verfügbar wird, nicht in allzu weiter Ferne. Die Tatsache, dass diese Studien Zeit in Anspruch nehmen, um ihre Sicherheit und Effizienz nachzuweisen, gibt der allgemeinen Bevölkerung die Gewissheit, dass diese Wissenschaftler ihr Bestes tun, um die Sicherheit der menschlichen Bevölkerung sicherzustellen und gleichzeitig ihre Lebensqualität zu erhöhen.

 

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3.5 Stammzellen zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen

Dieses Kapitel beginnt mit einer kurzen Beschreibung der wichtigsten Teile des zentralen Nervensystems (ZNS), bevor es mit den wichtigsten durch Stammzellentherapie behandelbaren Zielerkrankungen fortfährt [99]. Das ZNS besteht aus dem Gehirn und dem Rückenmark, die zusammen die Kommandozentrale des Nervensystems bilden. Es kommuniziert mit dem Rest des Körpers über ein komplexes und kompliziertes Netzwerk von Neuronen, wie in Abb. 3.10 "Nervenzellen", zu sehen ist [99]. Diese Nervenzellen übertragen Informationen von allen Körperteilen an Gehirn- und Gliazellen, welche die Neurone umgeben und unterstützen.

 

TICEBA - Die Geschichte der Stammzelle - Kapitel 3 - Anwendung von Stammzellen in der Medizin Abb. 3.10 - Das Neuron

Abb. 3.10: Das Neuron [99].

 

Das zentrale Nervensystem ist bekannt dafür, keine Regenerationsfähigkeit zu besitzen, wodurch es ein anspruchsvolles Feld für die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen darstellt. Neurodegenerative Erkrankungen ist ein Sammelbegriff für eine groβe Bandbreite akuter und chronischer Erkrankungen, bei denen Neurone und Gliazellen in Gehirn und Rückenmark verloren gehen. Beispielsweise wird die Parkinson-Krankheit durch den Verlust von dopaminfreisetzenden Zellen, die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) durch den Verlust von Motoneuronen und die Alzheimer-Krankheit durch den Tod von Zellen, die Neurotransmitter (Botenstoffe, mittels derer Nervenzellen kommunizieren) freisetzen und damit die Übertragung von Nervenimpulsen stören, hervorgerufen.

Die Produktion frischer Nervenzellen basierend auf Stammzellen bietet eine potentielle Behandlungsmöglichkeit für diese Erkrankungen. Die Hauptansätze der Stammzellentherapie für neurodegenerative Erkrankungen sind:

  1. Die Reparatur des ZNS durch auf Stammzellen basierenden Ersatz von Nervenzellen. In diesem Fall differenzieren die Stammzellen in Nervenzellen und helfen dadurch bei der Wiederherstellung von gesundem Nervengewebe.
  2. Die Stammzellentherapie kann auch dazu verwendet werden, die mit dem Erkrankungsvorgang verknüpften Entzündungsvorgänge zu modulieren und dadurch den Erkrankungsprozess zu verzögern.
  3. Modulation des Wirtsorganismus durch parakrine Faktoren, die durch die transplantierten Stammzellen freigesetzt werden. Diese Faktoren können das Wachstum von im Gehirn präsenten Stammzellen anregen, wodurch sich das Gehirn selbst reparieren kann [100].

Neue Forschungen zeigen, dass transplantierte Stammzellen zu den geschädigten Bereichen wandern und die Funktion von Neuronen übernehmen, wodurch sich Therapiemöglichkeiten für die Alzheimer-Krankheit, die Parkinson-Krankheit, Zerebralparese, Rückenmarksverletzungen, Schlaganfall und andere neurodegenerative Erkrankungen ergeben [101]. Die Ursachen hinter jeder dieser Erkrankungen werden nachstehend im Detail besprochen, gefolgt von den Stammzellentherapien, die zu ihrer Behandlung angewendet werden können.

Parkinson-Krankheit
Die Parkinson-Krankheit (IPS) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch den fortschreitenden Verlust von dopaminfreisetzenden Neuronen charakterisiert ist. Dadurch wird die Informationsverarbeitung im Gehirn eingeschränkt. Die wichtigsten Symptome der IPS umfassen Steifheit, eingeschränkte Beweglichkeit, Muskelzittern und Haltungsinstabilität. Für die Behandlung einiger dieser Symptome sind die medikamentöse Gabe von L-Dopa und Dopamin-Rezeptoragonisten effektiv. Jedoch verringert sich die Wirksamkeit dieses Ansatzes im Laufe der Zeit und wird auch mit Nebenwirkungen in Zusammenhang gebracht [102]. Als alternativer Ansatz für die Reparatur dieser Schädigung wird die Transplantation von dopaminproduzierenden Zellen in Erwägung gezogen. Humane Stammzellen können eine Quelle für Zellen zur Behandlung der IPS darstellen [102]. Humane embryonale Stammzellen (hESZ) und humane neuronale Stammzellen (hNSZ) wurden für die Behandlung der IPS in Tiermodellen verwendet. Jedoch war die Überlebensrate der dopaminergen Neuronen, die aus diesen Zellen generiert wurden, nach der Transplantation schlecht. Bevor klinische Anwendungen möglich werden, müssen die Zahl und die Überlebensrate der aus Stammzellen abgeleiteten dopaminergen Neuronen verbessert werden [103]. Vorklinische Studien, die in dieser Richtung durchgeführt wurden und diesen Ansatz validieren, sind in Tabelle 3.8 aufgeführt.

 

Tiermodell Transplantierte Zellen Zusätzliche Behandlung Funktionales Ergebnis
Ratte, 6-OHDA NPZ (Ratte) FGF8/SHH Rotation (reduziert)
Ratte, 6-OHDA NSZ (Ratte) - DA Neuron Keine Nicht getestet
Affe, MPTP ESZ (Affe) Stromazelle (Maus) Fütterzelle PFS-Parkinson-Faktor-Score (reduziert)
Ratte, 6-OHDA Immortalisierte NSZ (Maus, C17-2) TYH/GTPCH1 Gentransfer Rotation (reduziert)
Ratte, 6-OHDA Immortalisierte NSZ (human, HB1.F3) TYH/GTPCH1 Gentransfer Rotation (reduziert)
Ratte, 6-OHDA Immortalisierte NSZ (human, HB1.F3) NSZ-Migration Rotation (reduziert)
Affe MPTP NSZ (human) Keine PFS-Parkinson-Faktor-Score (reduziert)
Ratte, 6-OHDA DA-Neuronen von ESZ (human) Keine Rotation (reduziert) Beam Walking (erhöht)
Ratte, 6-OHDA DA-Neuronen von ESZ (human) Wnt Signal Sonic hedgehog (Shh) Rotation (decreased)
Ratte, 6-OHDA DA-Neuronen von iPSZ (human) Keine Rotation (reduziert)
6-OHDA: 6-Hydroxydopamin; BMMSZ: mesenchymale Knochenmarksstammzellen; ESZ: embryonale Stammzellen; GTPCH-1: GTP-Cyclohydrolase-1; iPSZ: induzierte pluripotente Stammzelle; MPTP: 1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridin; NPZ: neuronale Vorläuferzelle; NSZ: neuronale Stammzelle; TYH: Tyrosinhydroxylase [104].

Tabelle 3.8: Auf Stammzellen basierende Therapie bei experimentellen Parkinson-Krankheitsmodellen.

 

Die Transplantation humaner fötaler dopaminerger Neuronen in klinischen Studien zeigte, dass der Zellersatz eine intensive, lang andauernde Verbesserung bei manchen Patienten hervorrufen kann. Um jedoch diesen Ansatz in eine Heilungsmöglichkeit zu verwandeln, muss eine Produktion von dopaminergen Neuronen auf breiter Basis etabliert werden [102].

Huntington-Krankheit
Die Huntington-Krankheit (HK) ist eine tödliche, unheilbare Erkrankung, die durch die Ansammlung von aggregierten Formen des Huntingtin-Proteins, die zu neuronalen Fehlfunktionen und zu Degeneration führen, hervorgerufen wird. Dies trägt wiederum zu den progressiven physiologischen, motorischen, kognitiven und emotionalen Störungen bei, die für die HK charakteristisch sind. Neue Behandlungsformen der HK konzentrieren sich auf Stammzellenstrategien, die darauf abzielen, verletzliche neuronale Zellpopulationen zu schützen oder Zellen mit Fehlfunktion oder absterbende Zellen zu ersetzen. Momentan scheint die Verwendung von Stammzellen für die Produktion trophischer Faktoren und den Schutz von Neuronen zur Vermeidung eines Fortschreitens der Erkrankung ein eher erreichbares klinisches Ziel bei der HK zu sein als der Ersatz von Neuronen [102]. Humane von ESZ abgeleitete NSZ könnten eine realisierbare Zellquelle für die Zelltherapie bei der HK darstellen, da diese unbegrenzt vermehrt werden können und sich in jeden gewünschten Zelltyp differenzieren können. Studien haben gezeigt, dass von ESZ abgeleitete Neuronen bei Ratten zu einer Wiederherstellung des Verhaltens der Tiere führten [104]. Eine Zusammenfassung der klinischen Studien mit Stammzellentransplantation bei der HK wird in Tabelle 3.9 gezeigt.

 

Studie (Jahr) Studienumfang Zelltyp Klinische Ergebnisse Negative Effekte
Bachoud-Levi (2006, 2009, 2000) Fünf Patienten Gesamte ganglionische Eminenz Drei von fünf Patienten zeigten eine Stabilisierung der Symptome oder eine klinische Verbesserung für 4-6 Jahre Ein Patient entwickelte eine Zyste im Putamen
Capetian et al. (2009) Ein Patient Gesamte ganglionische Eminenz UHDRS Score 6 Monate stabil. Überleben und Differenzierung transplantierter Zellen Keine berichtet (Patient starb aus unabhängigen Gründen)
Cicchetti et al. (2009, 2014) Drei Patienten Laterale Ventrikel-Eminenz mit striatalen Vorläuferzellen Verbesserung der UHDRS bei zwei von drei Patienten für bis zu 18 Monate, danach Rückfall auf voroperatives Niveau Die Transplantate erlitten eine erkrankungsspezifische neuronale Degeneration. Kortikale Blutung, subdurales Hämatom nach OP
Freeman et al. (2000) Ein Patient Laterale Ventrikel-Eminenz mit striatalen Vorläuferzellen Stabiler UHDRS für 15 Monate nach Transplantation Transplantat in Wirtsgewebe integriert Keine berichtet
Furtado et al. (2005) Sieben Patienten Fötales striatales Gewebe Die Transplantate konnten die Aufnahme von Fluordesoxyglukose und die D1 und D2-Rezeptorbindung bei den Probanden nicht verbessern Mögliche technische Probleme bezüglich der ganglionischen Eminenz und des Zielbereichs im Striatum
Hauser et al. (2002) Sieben Patienten Fötale Striatumzellen Drei Probanden entwickelten subdurale Hämorrhagien, ein Patient verstarb 18 Monate nach der OP an möglicher kardialer Arrhythmie Ein Patient berichtete über chronische Kopfschmerzen nach der OP und wurde auf bilaterale subdurale Hämatome behandelt. Berichtete, dass die Transplantationen keinen Einfluss auf den Verlauf der HK hatten
Keene et al. (2007) Zwei Patienten Fötale laterale ganglionische Eminenz Verbesserter Gang 3 Monate nach Transplantation bei einem Patienten. Bei beiden Patienten zeigten die transplantierten Zellen die Morphologie von Neuronen und Astrozyten Ein Patient berichtete über chronische Kopfschmerzen nach der OP und wurde auf bilaterale subdurale Hämatome behandelt. Berichtete, dass die Transplantationen keinen Einfluss auf den Verlauf der HK hatten
Keene et al.(2009) Ein Patient Fötales neuronales Gewebe Klinische Verbesserung des UHDRS für 2 Jahre. Patient verstarb 121 Monate nach der OP an Komplikationen der fortgeschrittenen HK Drei Massenläsionen und eine große Zyste fanden sich im linken Caudatum und Putamen. Fünf Massenläsionen und zwei Zysten fanden sich im rechten Caudatum und Putamen
Kopyov et al. (1998) Drei Patienten Laterale ganglionische Eminenz Klinische Verbesserung des UHDRS bei allen drei Patienten 12 Monate nach OP. Überleben und Wachstum des Transplantats innerhalb des Striatums ohne Verdrängung des Wirtsgewebes Keine berichtet
Krystkowiak et al. (2007) 13 Patienten Fötales neuronales Gewebe Keine UDHRS vorher und nachher berichtet. Vier der 13 Patienten hatten Transplantate, die keine Anzeichen für Abstoßung zeigten Biologische, radiologische und klinische Abstoßung des Transplantats bei anderen Probanden (reversibel unter immunsuppressiver Behandlung)
Reuter et al. (2008) Zwei Patienten Gesamte ganglionische Eminenz Klinische Verbesserung des UHDRS über einen Zeitraum von 5 Jahren bei einem Patienten. Verbesserte striatale D2-Rezeptorbindung, dadurch vermutetes Langzeit-Überleben und Effizienz des Transplantats Keine berichtet
Rosser et al. (2002) Vier Patienten Gesamte ganglionische Eminenz Stabiler UHDRS sowie kognitive Fähigkeit bis zu 6 Monate nach OP. Transplantat überlebt ohne Überwachsung Keine berichtet
Philpott et al. (1997) Drei Patienten Laterale ganglionische Eminenz Verbesserte kognitive Funktion 6 Monate nach OP Keine berichtet
Gallina et al. (2010) Vier Patienten Gesamte ganglionische Eminenz Stabilität oder Verbesserung der motorischen, verhaltensbezogenen und funktionalen Scores für bis zu 24 Monate nach OP Keine berichtet
Madrazo et al. (1995) Zwei Patienten Gesamte ganglionische Eminenz Stabilität oder Verbesserung der funktionalen Kapazität für bis zu 25 Monate nach OP mit beobachtetem langsamem Fortschreiten der HD Keine berichtet

Tabelle 3.9: Klinische Studien mittels Stammzellentransplantation bei der Huntington-Krankheit. HK: Huntington-Krankheit; UHDRS: Unified Huntington's disease rating scale (Bewertungsskala) [105].

 

Alzheimer-Krankheit
Die Alzheimer-Krankheit (AK) ist durch neuronale und synaptische Verluste im gesamten Gehirn gekennzeichnet. Obwohl es bei der AK nur in sehr wenigen Gehirnstrukturen zu massiven neuronalen Verlusten kommt, sind doch groβe Teile des Gehirns von pathologischen Veränderungen und vermindertem neuronalen Metabolismus betroffen. Diese pathologischen Veränderungen, die man bei der AK beobachten kann, bieten eine extrem problematische Situation für den Zellersatz. Momentane Therapien, wie die Behandlung mit Acetylcholinesterasehemmern zur Verbesserung der cholinergen Funktion bieten nur eine teilweise und temporäre Linderung der Symptome. Die Daten zeigen, dass NSZ diffusionsfähige Faktoren freisetzen, welche das Überleben gealterter und degenerierender Neuronen in menschlichen Gehirnen verbessern können [102]. MSZ aus der Nabelschnur wurden zur AK-Behandlung verwendet. Einige der laufenden klinischen Studien in dieser Richtung sind in Tabelle 3.10 beschrieben.

 

Studienname Stammzellentyp Transplantattyp Transplantations- methode Studienstatus
NEUROSTEM-AD/ Medipost Co Ldt. MSZ aus Nabelschnurblut Allogen Intrazerebrale Implantation Phase 1 NCT01297218
NEUROSTEM-AD/ Duk Lyul Na* MSZ aus Nabelschnurblut Allogen Intrazerebrale Implantation Rekrutiert NCT01696591
Angeschlossenes Krankenhaus der Akademie der militärischen medizinischen Wissenschaft* MSZ aus Nabelschnurblut Allogen Intravenös Phase 1/2 NCT01547689
Ns Gene A/S* Verkapseltes Gerät zur biologischen Wirkstoffabgabe: NsG0202 Allogen i.c. (Implantation in die basalen Vorderhirnnuklei) Phase 1 NCT01163825

Tabelle 3.10: Stammzellen in aktuellen klinischen Studien der Alzheimer-Krankheit [100].

 

Amyotrophe Lateralsklerose
Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die im Erwachsenenalter einsetzt, mit tödlicher Lähmung endet und durch die fortschreitende Degeneration von Motoneuronen im zerebralen Cortex, dem Hirnstamm und dem Rückenmark hervorgerufen wird. Die Überlebensdauer der Patienten liegt nach Einsetzen dieser Erkrankung nur bei 3 - 5 Jahren [106]. Die zugrundeliegende Ursache hinter ALS bleibt unklar, etwa 90-95 % der Fälle sind sporadischer Natur. Die Heterogenität der ALS- Symptome macht es schwierig, Mechanismus und Ursache der Erkrankung zu identifizieren und behindert dadurch die Entwicklung einer potenten Heilungsmöglichkeit [107]. Ein auf Stammzellen basierender Ansatz ist bei der ALS-Behandlung vielversprechend. Die gröβte Herausforderung für eine effektive Behandlung ist das Überleben der transplantierten Stammzellen und dass lange Fortsätze vom Gehirn bis zum Rückenmark oder vom Rückenmark bis zum Muskel mit funktionellen Verbindungen gebildet werden müssen. Ein zusätzliches Problem ist, dass neue Zellen in eine schon vergiftete Umgebung, in der Neuronen bereits degenerieren, transplantiert werden, was das Überleben der transplantierten Zellen noch schwieriger macht. Ein alternativer Ansatz in der Diskussion ist die Schaffung einer Mikroumgebung, die bei der Rekonstruktion des geschädigten Bereichs hilft. Das kann durch Transplantation unterstützender Zelltypen erreicht werden, die Wachstumsfaktoren freisetzen und dabei helfen, den geschädigten Bereich zu entgiften und dadurch das Überleben der existierenden Motoneuronen unterstützen [107].

Aus Knochenmark abgeleitete MSZ und NSZ aus dem fötalen Gehirn wurden verwendet, um immunmodulierende Zellen, Zellen, die den Wachstumsfaktor freisetzen, funktional unterstützende Zellen wie Gliazellen oder GABAerge Interneurone zu generieren, um das Überleben der Motoneuronen zu modifizieren und die bestehenden Motoneuronen möglichst zu retten [108]. MSZ sind ideal für die Stammzellentherapie, da sie ethische Beschränkungen vermeiden und die Möglichkeit der autologen Transplantation bieten. Mazzini und Kollegen waren die ersten, die klinische Studien zur Bestimmung der Sicherheit und Toleranz von direkt transplantierten MSZ (oder anderen Zelltypen) zur Behandlung von ALS durchführten [107]. Eine Anzahl anderer klinischer Studien wurde ebenso in dieser Richtung durchgeführt, wie der Tabelle 3.11 zu entnehmen ist.

 

Studienname Stammzellentyp Zelldetails Transplantations- methode Studienstatus Vorklinische Begründung für klinische Umsetzung
Mazzini MSZ Autolog, aus Patienten-Knochenmark abgeleitet Rückenmarksinjektionen Phase I komplett, momentan keine Studien k.A.
Brainstorming MSZ Autolog, aus Patienten-Knochenmark abgeleitet Intrathekal, intramuskulär Phase I komplett, Phase II andauernd In-vivo-Freisetzung von neurotrophischen Faktoren, vorteilhafte Effekte bei Parkinson- und Huntington-Krankheit in Nagermodellen
Martinez Stammzellen Autolog, aus Patienten-Blut abgeleitet Injektionen des frontalen Cortex k.A. k.A.
Neural stem NSZ Humanes fötales Rückenmark (bei 8 Wochen) Rückenmarksinjektionen Phase I komplett, Phase II aktuell Erhöhte Überlebensrate spinaler Motoneurone bei Ratten
Q Therapeutics Gliazell-beschränkte Progenitorzellen (GRP) Humanes fötales Vorderhirn (bei 17-24 Wochen) Rückenmarksinjektionen Vorklinisch Nutzbringender Effekt auf motorische Funktionen, Lebenserwartung und spinale Motoneuronen, verringerte Mikrogliose bei Ratten; Verwendung von Ratten-GRP
Cedars-Sinai hNPZ, die GDNF freisetzen Humaner fötaler Cortex (bei 8-15 Wochen) Rückenmarksinjektionen Vorklinisch GDNF-Sekretierung verbessert in vivo das Überleben von Motoneuronen bei Ratten
Vescovi NSZ Human fötal (unspezifiziert) Rückenmarksinjektionen Phase I aktuell k.A.

Tabelle 3.11: Zusammenfassung der auf Stammzellen basierenden klinischen Studien zu ALS [107].

 

Stammzellentherapie bei Schlaganfall
Der Schlaganfall ist der plötzliche Tod von Gehirnzellen in einem bestimmten Bereich, der durch einen unterbrochenen Blutfluss hervorgerufen wird. Es gibt zwei Arten von Schlaganfall: a) ischämischer Schlaganfall, durch Verschluss eines Blutgefäβes hervorgerufen und b) hämorrhagischer Schlaganfall, durch Riss eines Blutgefäβes im Gehirn eingeleitet. Die meisten Schlaganfälle sind ischämischer Natur (85-90%) im Vergleich zu hämorrhagisch (10-15%). Momentan ist die einzige anerkannte Behandlung eines Schlaganfalls die Gabe eines Thrombosehemmers, dessen Verwendung aber durch das enge therapeutische Zeitfenster oft eingeschränkt ist [102]. Die Anwendung von Stammzellen bei der Schlaganfall-Behandlung wurde in der Hoffnung verfolgt, ein Heilmittel zu finden. Die MSZ sind bis heute einer der am häufigsten verwendeten Stammzellentypen in klinischen Studien zum Thema Schlaganfall [109]. Vorklinische Studien wurden bei Ratten mit induzierten Rückenmarksverletzungen durchgeführt und zeigten, dass die transplantierten aus Knochenmark und Fettgewebe abgeleiteten MSZ nicht nur überleben können, sondern auch noch in das Wirtsgewebe einwandern und zur Axon-Regenerierung und zur Wiederherstellung der Motorfunktion führen [102]. Klinische Studien, die mit diesem Ziel durchgeführt werden, sind in Tabelle 3.12 aufgeführt [100].

 

Studien-Nr. & Status Schlaganfall-Stadium Stammzellentyp Transplantattyp Transplantations- methode Name/Sponsor
Phase 2 NCT00950521 CS HSZ (CD34+ Zellen) aus peripherem Blut Autolog i.c. China Medical University Hospital*
NCT01239602 CS HSZ (CD34+ Zellen) aus peripherem Blut Autolog i.c. China Medical University Hospital*
Phase 1 NCT01518231 CS HSZ (CD34+ Zellen) aus peripherem Blut Autolog i.a. AHSCTIS/ Zhejiang Hospital*
Phase 1 NCT01438593 CS HSZ (CD34+ Zellen) aus Nabelschnurblut Allogen i.c. China Medical University Hospital*
Phase 1/2 NCT00761982 AS HSZ (CD34+ Zellen) aus Knochenmark Autolog i.a. Hospital Universitario Central de Asturias*
Phase 2 NCT01501773 AS HSZ (mononukleare Zellen) aus Knochenmark Autolog i.v. Manipal Acunova Ltd.*
Phase 1 NCT00859014 AS HSZ (mononukleare Zellen) aus Knochenmark Autolog i.v. University of Texas Health Science Center*
Phase 1 NCT00473057 AS/SAS HSZ (mononukleare Zellen) aus Knochenmark Autolog i.v. Federal University of Rio de Janeiro*
Phase 1/2 Bang et al., 2005 AS MSZ aus Knochenmark Autolog i.v. STARTING/ Korea Health 21 R&D Project
Phase 3 NCT01716481 AS MSC from bone marrow Autologous i.v. STARTING-2/ Samsung Medical Center*
Lee et al., 2010 AS MSZ aus Knochenmark Autolog i.v. Korea Research Foundation und das Korea Health 21 Forschungsprojekt
Phase 2 NCT01461720 AS MSZ aus Knochenmark Autolog i.v. National University of Malaysia*
Phase 2 NCT00875654 SAS MSZ aus Knochenmark Autolog i.v. ISIS / University Hospital, Grenoble*
Phase 1/2 NCT01468064 AS MSZ aus Knochenmark Autolog i.v. AMETIS/ Southern Medical University, China*
Phase 1/2 NCT01297413 CS MSZ aus Knochenmark Allogen i.v. Stemedica Cell Technologies, Inc.*
Phase 1/2 NCT01453829 S MSZ aus Fettgewebe Autolog i.v./i.a. Ageless Regenerative Institute*
Phase 2 NCT01389453 SAS MSZ aus Nabelschnurblut Allogen i.v. General Hospital of Chinese Armed Police Forces*
Phase 1 NCT01151124 CS NSZ (CTX0E03) Allogen i.c. PISCES/ ReNeuron Limited*
Phase 1 NCT01327768 CS hOHZ Autolog i.c. OECs/ China Medical University Hospital*
Schlaganfall-Stadium: S: Schlaganfall; AS: akuter ischämischer Schlaganfall; SAS: subakuter ischämischer Schlaganfall ; CS: chronischer ischämischer Schlaganfall; Anwendungsweg: i.a.: intraarteriell; i.v.: intravenös; i.c.: intrazerebrale Implantation; Stammzellentypen: HSZ: Hämatopoetische Stammzellen; NSZ: neuronale Stammzellen; MSZ mesenchymale Stammzellen; OHZ: olfaktorische Hüllzellen [98].

Tabelle 3.12: Stammzellen in aktuellen klinischen Studien des ischämischen Schlaganfalls [100].

 

2006 zeigte eine deutsche Forschungsgruppe, dass NSZ neue Nervenzellen im Gehirn bilden konnten und die gebildeten Neuronen auch Verbindungen zu bestehenden Neuronen im Gehirn herstellen konnten. Verschiedene andere Forschungsgruppen zeigten, dass sich transplantierte Neuronen aus menschlichen embryonalen Stammzellen in Rattengehirne nach ischämischem Schlaganfall integrieren konnten. Die Wissenschaftler beobachteten eine Verbesserung der Bewegung der Tiere nach der Transplantation. Eine neuere Studie, die von Gruppen aus Schweden und Deutschland geleitet wurde, erzielte ähnliche Ergebnisse bei Mäusen und Ratten unter Verwendung von NSZ aus menschlichen iPS-Zellen Diese Ergebnisse stammen jedoch hauptsächlich aus vorklinischen Studien im Tiermodell, und die Wissenschaftler müssen genau verstehen, wie sie die pluripotenten Stammzellen dazu anleiten, nur die Art neuronaler Zellen zu produzieren, die benötigt werden, um eine sichere und effektive Transplantationsmethode zu erzielen [109].

Thailand wird als führend bei der Anwendung von Stammzellentherapien angesehen und besitzt hervorragende Stammzellenkliniken zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen wie die Parkinson-Krankheit, Diabetes, die Alzheimer-Krankheit, Arten von Arthritis und viele andere. [110] Beike Biotechnology ist Partner des Better Being Hospital (BBH) in Bangkok, Thailand, um das umfassendste Angebot von auf Stammzellen basierenden Behandlungen für zahlreiche Erkrankungen, darunter auch neurodegenerativen Erkrankungen, zu bieten. Das Cellular Therapeutics Center des Makati Medical Center, Philippinen, ist mit weltweit führenden Geräten aus Deutschland, Japan und den USA ausgestattet. Das Labor bietet ein breites Spektrum an Dienstleistungen, die eine bemerkenswerte Effizienz bei der Behandlung etlicher Erkrankungen aufweisen. Es handelt sich um einen Reinraum ISO Klasse V, der die Empfehlungen der US-FDA (United States Food and Drug Administration) übertrifft. Als Teil der Routinevorgänge wird die Sterilität des Reinraums fortwährend überwacht. Die Ärzte und Wissenschaftler dieses Zentrums untersuchen die potentielle Anwendung von Stammzellen für die Behandlung zahlreicher Indikationen, darunter die Parkinson-Krankheit, die Alzheimer-Krankheit, Krebs, Rückenmarksverletzungen, Herzkrankheit, Diabetes und Arthritis. Dieses Zentrum verwendet ausschlieβlich autologe Zellen, um Komplikationen und Transplantatabstoβung zu verhindern [111].

Eine Gruppe chinesischer Wissenschaftler hat jüngst einen Nervenzelltyp generiert, der typischerweise im Gehirn von AK-Patienten verloren geht (oder dysfunktional wird), sowie einige Mausmodelle der AK aus humanen embryonalen Stammzellen. Bei der Transplantation der Zellen ins basale Vorderhirn von AK-Mäusen überlebten die meisten Zellen und wuchsen zu erwachsenen cholinergen Nervenzellen, die zusammen mit den originalen Mausnervenzellen funktionieren konnten. Die Studie schloss daraus, dass der Ersatz der cholinergen Nervenzellen im basalen Vorderhirn ein potentieller Ansatzpunkt zur Umkehrung des Gedächtnisverlusts bei Alzheimer-Krankheit ist. Der Studienleiter, Dr. Naihe Jing, wies jedoch darauf hin, dass die Ergebnisse im Primatenmodell reproduziert werden müssen, bevor sie im menschlichen Versuch getestet werden können [112].

Die Sensibilität und kritische Natur neurodegenerativer Erkrankungen macht sie zu einer extrem anspruchsvollen Gruppe von Erkrankungen, die es zu heilen gilt. Obgleich eine vollständige Heilung ein wenig zu vorauseilend ist, so scheinen Stammzellen doch dabei zu helfen, die Lebensqualität dieser Patienten zu verbessern. Im Vergleich mit anderen Erkrankungen scheint sich die Stammzellentherapie für neurodegenerative Erkrankungen noch im Anfangsstadium zu befinden, in dem klinische Studien nur mit einer begrenzten Anzahl von Patienten durchgeführt werden. Einige Online-Artikel scheinen Patienten dazu aufzurufen, die Zentren sorgfältig zu überprüfen, bevor sie eine Stammzellentherapie für diese Erkrankungen akzeptieren.

 

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3.6 Die Rolle von Stammzellen bei der Wundheilung

Eine Verletzung des menschlichen Körpers löst eine komplexe Kaskade an molekularen und biochemischen Abläufen aus, welche die Heilung des geschädigten Gewebes einleiten [113]. Dieses Kapitel behandelt die vielversprechendste Applikation von Stammzellen – die Wundheilung. Der Begriff "Wunde" wird definiert als eine Störung der normalen anatomischen Struktur und der Funktion des Gewebes. Insbesondere letzteres ist von großer Bedeutung [114]. Dies kann von einem einfachen Verlust der epithelialen Integrität der Haut bis hin zu tiefergehenden, sich ins subkutane Gewebe ausweitenden Wunden reichen, wodurch zusätzlich Schädigungen weiterer Strukturen wie Sehnen, Muskeln, Gefäße, Nerven, parenchymale Organe und sogar Knochen auftreten können. In der Klinik unterscheidet man zwischen akuten und chronischen Wunden, je nach Dauer der Wundheilung. Wunden, die von alleine abheilen und dabei einen schnellen und geordnet ablaufendem Heilungsprozess durchlaufen, der sowohl zu einer anatomischen als auch einer funktionellen Wiederherstellung führt, werden als akute Wunden bezeichnet. Die Wundheilung läuft meist innerhalb von 5 bis 10 Tagen oder innerhalb von 30 Tagen ab. Chronische Wunden sind dagegen nicht in der Lage die normalen Heilungsphasen zu durchlaufen und die Zellreparatur kann nicht in einem geordneten und schnellen Ablauf stattfinden. Der Heilungsprozess ist hierbei unvollständig und wird durch zahlreiche Faktoren gestört, so dass eine oder mehrere Phasen der Wundheilung verlängert werden. Zu diesen störenden Faktoren gehören Infektionen, Gewebehypoxie (Mangel in der Sauerstoffversorgung des Gewebes), Nekrosen (Zelltod), Exsudate und erhöhte Konzentrationen an inflammatorischen Zytokinen. Die Ursachen chronischer Wunden sind vielfältig, dazu gehören u.a. Druckgeschwüre, arterielle und venöse Insuffizienz, Verbrennungen und Vaskulitis [115].

Um die Pathologie der beeinträchtigten Wundheilung besser zu verstehen, werden wir uns zunächst mit den Reaktionen des normalen Gewebes auf eine Verletzung befassen. Der menschliche Körper kann dabei vier unterschiedliche Reaktionen auf eine Verletzung zeigen.

  1. Bei der normalen Reparation wird das Gleichgewicht zwischen Narbenbildung und Remodellierung wiederhergestellt. Dies ist die typische Reaktion des menschlichen Körpers auf eine Verletzung.
  2. Die Regeneration bezeichnet einen Prozess, bei welchem die verletzte Struktur spezifisch durch identische Zellen ersetzt wird, so dass der Zustand vor der Verletzung wiederhergestellt wird. Zum Beispiel besitzen einfache Lebensformen, wie Salamander und Krebse, die Fähigkeit, Gewebe vollständig zu regenerieren. Der menschliche Körper hat dagegen nur eine beschränkte Regenerationsfähigkeit. Er ist jedoch in der Lage, die Leber, die Epidermis und, bis zu einem gewissen Grad, die Nerven nach einer Verletzung teilweise zu regenerieren.
  3. Bei einer überschießenden Ausheilung kommt es zu einer übermäßigen Ablagerung von Bindegewebe, was wiederum zu einer veränderten Struktur und einem Verlust der Funktion führt. Fibrosen, Strikturen, Adhäsionen und Kontrakturen sind Beispiele für eine überschießende Ausheilung. Die Kontraktion ist Teil des normalen Heilungsprozesses. Übermäßige Kontraktionen sind jedoch pathologisch und werden als Kontrakturen bezeichnet.
  4. Die unvollständige Heilung ist das Gegenteil der Fibrose: hierbei kommt es zu einer ungenügenden Ablagerung der Bindegewebsmatrix, wodurch eine Gewebeschwäche oder sogar ein Gewebebruch entstehen können. Chronische nicht heilende Ulzera sind Beispiele für eine unvollständige Heilung [116].

 

TICEBA - Die Geschichte der Stammzelle - Kapitel 3 - Anwendung von Stammzellen in der Medizin Abb. 3.11 - Reaktionen auf eine Gewebeverletzung

Abb. 3.11: Reaktionen auf eine Gewebeverletzung.

 

Bei der normalen Wundheilung wird ein dynamischer und mehrstufiger Prozess in Gang gesetzt. Koordinierte Interaktionen zwischen verschiedenen immunologischen und biologischen Systemen führen hierbei zu einer Wiederherstellung der anatomischen Kontinuität und Funktion [117]. Bevor wir uns den einzelnen Phasen der Wundheilung widmen, werden wir uns mit den zentralen Komponenten dieses Prozesses vertraut machen. Thrombozyten und inflammatorische Zellen sind die ersten Zellen am Verletzungsort. Hier geben sie "Signale" ab, welche für das Einwandern der Bindegewebszellen und die Bildung einer neuen Blutversorgung wichtig sind. Diese chemischen Signale werden als Zytokine oder Wachstumsfaktoren bezeichnet. Der Fibroblast ist die Bindegewebszelle, welche für die Kollagenbildung verantwortlich ist. Kollagen wird für die Reparatur des verletzten Gewebes benötigt. Kollagen ist das im Tierreich am meisten verbreitete Protein und bildet 30% des gesamten Proteingehalts im menschlichen Köper. Im normalen Gewebe gewährleistet Kollagen Festigkeit, Integrität und Struktur. Ist das Gewebe infolge einer Verletzung geschädigt, wird Kollagen benötigt, um den Defekt zu reparieren und die anatomische Struktur und Funktion wiederherzustellen [116].

Die Wundheilung besteht aus vier sich überlappenden Phasen: Koagulation oder Hämostase, Inflammation, Zellproliferation und –migration (einschließlich der Matrix-Ablagerung) und Remodellierung. Diese Mechanismen werden zum Zeitpunkt der Verletzung initiiert und während der reparativen Prozesse kontinuierlich fortgesetzt. All diese Schritte führen zu einer koordinierten und fortlaufenden Bewegung von spezialisierten Zellen zum Ort der Verletzung, um den Heilungsprozess voran zu bringen.

Die einzelnen Phasen der normalen Wundheilung werden nachfolgend genauer diskutiert.

Initialer Insult und Inflammation
Die Wundheilung wird sofort nach der Verletzung eingeleitet und beginnt mit der Aktivierung der Koagulationskaskade oder Gerinnungskaskade. Die Gerinnungskaskade wird aktiviert, wenn die Thrombozyten an der Verletzungsstelle mit dem freigelegten Kollagen in Kontakt kommen. Die Thrombozyten akkumulieren im Wundbereich und beginnen, Gerinnungsfaktoren freizusetzen, was zur Bildung eines Fibrinnetzes führt. Die Blutgerinnung stellt die Hämostase wieder her und bildet eine provisorische extrazelluläre Matrix (EZM) für die Zellmigration. Neben der Freisetzung von Gerinnungsfaktoren setzen Thrombozyten eine Kaskade an chemischen Signalen (Zytokine) in Gang, welche den Heilungsprozess einleiten. Die zwei wichtigsten Signale sind der Thrombozyten-Wachstumsfaktor (PDGF) und der transformierende Wachstumsfaktor β (TGF-β). PGDF initiiert die Chemotaxis der Neutrophilen und Makrophagen (beides Immunzellen) sowie der Fibroblasten zum Verletzungsort, um eine Infektion zu verhindern. Dieser Prozess wird als Inflammation bezeichnet (Abb. 3.12). Die Inflammation ist der Schlüsselprozess, von dem nicht nur die Heilungsrate abhängt, sondern auch das Fibrosestadium. Es hat sich gezeigt, dass überschießende Entzündungsreaktionen zu einer verzögerten oder unvollständigen Heilung und einem erhöhten Schweregrad der Fibrose führen.

 

TICEBA - Die Geschichte der Stammzelle - Kapitel 3 - Anwendung von Stammzellen in der Medizin Abb. 3.12 - Phase 1 der Wundheilung

Abb. 3.12: Phase 1 der Wundheilung: Inflammation. Die hier gezeigten Wachstumsfaktoren gelten als unabdingbar für die Zellbewegung in das Wundareal. Die Abkürzungen TGF-β1, TGF-β2 und TGF-β3 bezeichnen die transformierenden Wachstumsfaktoren β1, β2 bzw. β3; TGF-α: transformierender Wachstumsfaktor α; FGF: Fibroblasten-Wachstumsfaktor; VEGF: vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor; PDGF: Thrombozyten-Wachstumsfaktor, PDGF-AB und PDGF-BB: Thrombozyten-Wachstumsfaktor AB bzw. BB; IGF: Insulinähnlicher Wachstumsfaktor und KGF: Keratinozyten-Wachstumsfaktor [118,119].

 

Neutrophile sind die ersten Immunzellen, die in Reaktion auf PDGF und TGF-β zum Wundort wandern. Neutrophile sind daher innerhalb von 24 Stunden nach der Verletzung am Wundort nachweisbar und gelten daher als Entzündungsmarker. Die Hauptfunktion der Neutrophilen besteht darin, Fremdmaterial, Bakterien, nicht-funktionelle Wirtszellen und beschädigte Matrixkomponenten aus dem Wundareal zu entfernen. Dabei spielt die phagozytotische Aktivität der Neutrophilen eine bedeutende Rolle für die nachfolgenden Prozesse, denn: akute Wunden mit einem bakteriellen Ungleichgewicht können nicht heilen. Die Neutrophilen nehmen alle Bakterien und Zelltrümmer auf und bilden nach ihrem Absterben den Eiter in der Wunde („pus“). Zu den klassischen Zeichen einer Inflammation gehören Rubor (Rötung), Calor (Wärme, Hitze), Tumor (Schwellung) und Dolor (Schmerz) [116].

Die neutrophile Aktivität verändert sich allmählich innerhalb weniger Tage, sobald alle kontaminierenden Bakterien aus der Wunde entfernt wurden. Nach Beendigung ihrer "Aufgabe" müssen die Neutrophilen aus der Wunde eliminiert werden, bevor die Wundheilung in ihre nächste Phase übergehen kann. Die nun überflüssigen Zellen durchlaufen eine Apoptose und werden über Extrusion zur Wundoberfläche als Schorf befördert. Dieser Vorgang ermöglicht die Eliminierung der gesamten Neutrophilen-Population, ohne dabei das Gewebe zu schädigen oder die inflammatorische Antwort zu verstärken. Die Zelltrümmer und Apoptosekörperchen werden nun von Makrophagen phagozytiert [115].

48 Stunden nach der Wundsetzung werden festsitzende Monozyten im Gewebe aktiviert und wandern zum Wundareal, wo sie zu sehr aktiven Wundmakrphagen transformieren. Diese stark phagozytierenden Zellen sezernieren außerdem PDGF und TGF-β, um Fibroblasten zum Wundareal zu rekrutieren [116]. Makrophagen besitzen eine längere Lebensdauer als Neutrophile und können bei einem niedrigen pH-Wert überleben.

Matrixbildung
Sobald die inflammtorische Phase der Wundheilung abgeschwächt wird, beginnt die Wundkontraktion. Die Matrixbildung, unterstützt durch Fibroblasten, beginnt ca. 72 Stunden nach Wundsetzung und wird auch als Proliferationsphase bezeichnet. Diese Phase ist durch eine Fibroblasten-Wanderung sowie die Ablagerung neu synthetisierter extrazellulärer Matrix (EZM) charakterisiert. Die extrazelluläre Matrix dient als Ersatz für das provisorische Netzwerk bestehend aus Fibrin und Fibronektin. Die Bildung von EZM-Proteinen, Angiogenese, Kontraktion und Wanderung der Keratinozyten sind zentrale Vorgänge dieser Phasen. Matrixproteine, wie Kollagene, Fibronektin und Vitronektin verändern das Zellverhalten und liefern die Substrate für die Zellbewegung sowie Struktur, welche dem Gewebe Funktion und Integrität wieder zurückgeben [119]. Auf makroskopischer Ebene zeichnet sich diese Phase der Wundheilung durch eine starke Bildung von Granulationsgewebe aus (Abb. 3.13). Neugebildetes Stroma, häufig Granulationsgewebe genannt, kleidet die Wundhöhle aus, beginnend ca. ab dem vierten Tag nach der Wundsetzung. Makrophagen, proliferierende Fibroblasten und vaskularisiertes Stroma zusammen mit der Kollagen-Matrix, Fibrinogen, Fibronektin und Hyaluronsäure bilden das akute Granulationsgewebe, welches die Fibrin-basierte provisorische Matrix ersetzt [115].

PDGF und TGF-β locken Fibroblasten zum Wundareal. Sobald sie die Wunde erreicht haben, proliferieren die Fibroblasten stark und synthetisieren die Matrixproteine Hyaluronsäure, Fibronektin, Proteoglykane sowie Prokollagen Typ 1 und Typ 3. Kollagene sind ein wichtiger Bestandteil in allen Phasen der Wundheilung. Kollagene werden von Fibroblasten synthetisiert und verleihen allen Gewebetypen Integrität und Festigkeit und spielen eine Schlüsselrolle, insbesondere in der Proliferations- und Remodellierungsphase. Am Ende der ersten Woche nach der Wundsetzung hat sich reichlich extrazelluläre Matrix akkumuliert. Dies unterstützt zusätzlich die Zellmigration und ist notwendig für den Reparaturprozess.

Aufgrund der hohen metabolischen Aktivität im Wundareal gibt es einen erhöhten Bedarf an Sauerstoff und Nährstoffen. Lokale Faktoren in der Mikroumgebung der Wunde, wie ein niedriger pH-Wert, reduzierter Sauerstoffpartialdruck und eine erhöhte Laktatkonzentration initiieren die Freisetzung von Faktoren, die für die Sicherstellung der neuen Blutversorgung benötigt werden [116]. Die Bildung neuer Blutgefäße, auch als Angiogenese oder Neovaskularisation bezeichnet, findet ebenfalls in dieser Phase statt (Abb. 3.13). Die Angiogenese ermöglicht die Wiederversorgung mit Sauerstoff und anderen Nährstoffen. Die Neubildung von Blutgefäßen ist ein entscheidender Schritt bei der Wundheilung und findet über alle Phasen des Reparationsprozesses hinweg statt. Die Blutversorgung wird benötigt, um die verletzte Haut mit Nährstoffen und Sauerstoff zu versorgen und damit die Migration, Proliferation und Differenzierung der Zellen zu ermöglichen. Beispielsweise können Endothelzellen proliferieren und in das Wundareal einwandern, um eine neues Netzwerk an Blutgefäßen zu bilden [118].

Die Kontraktion ist ein schneller und effizienter Weg, um die Wunde zu verschließen. Die Bildung der EZM und des Granulationsgewebes wirken hierbei unterstützend.

 

TICEBA - Die Geschichte der Stammzelle - Kapitel 3 - Anwendung von Stammzellen in der Medizin Abb. 3.13 - Phase 2 der Wundheilung

Abb. 3.13: Phase 2 der Wundheilung: Angiogenese und Epithelneubildung der Wunden. Proteinasen, welche als unabdingbar für die Zellbewegung gelten, sind hier gezeigt. Die Abkürzung u-PA bezeichnet Urokinase-Typ Plasminogen Aktivator; MMP-1, 2, 3, und 13: Matrix-Metalloproteinasen 1, 2, 3 und 13 (Kollagenase 1, Gelatinase A, Stromelysin 1 bzw. Kollagenase 3); und t-PA: Gewebeplasminogenaktivator [118].

 

Remodellierung
Diese Phase ist die letzte Phase im Wundheilungsprozess und beinhaltet Vorgänge wie die Kollagensynthese, Degradation sowie Reorganisation und oft auch die Bildung von Narbengewebe. Außerdem wird Kollagen III allmählich durch Kollagen I ersetzt. Sowohl die Synthese und der Abbau von Kollagen als auch die Remodellierung der extrazellulären Matrix finden fortlaufend statt. Drei Wochen nach Wundsetzung balancieren sich beide Prozesse zu einem Gleichgeweicht aus. Matrix-Metalloprotease-Enzyme sind verantwortlich für den Kollagenabbau und werden von Neutrophilen, Makrophagen und Fibroblasten im Wundareal produziert. Die Aktivität der Matrix-Metalloprotease-Enzyme wird dabei durch inhibitorische Faktoren streng reguliert und synchronisiert. Die Aktivität der Gewebeinhibitoren von Metalloproteinasen erhöht sich allmählich und kulminiert in einem Rückgang der Aktivität der Metalloproteinase-Enzyme. Dies begünstigt eine neue Akkumulation von Matrix [115].

Obwohl die erste Ablagerung von Kollagenbündeln sehr ungeordnet abläuft, erhält die neue Kollagenmatrix mit der Zeit eine bessere Ausrichtung und Quervernetzung. Die nachfolgende Organisation der neuen Kollagenmatrix wird im letzten Schritt der Remodellierungsphase erreicht. Dabei ist die Wundkontraktion, welche bereits in der Proliferationsphase begonnen hat, im stärkeren Maße beteiligt. Indem Fibroblasten mit der extrazellulären Matrix interagieren, schrumpft das darunter liegende Bindegewebe in seiner Größe und bringt somit die Wundränder näher zusammen. Dieser Prozess wird durch mehrere Faktoren gesteuert, davon gehören PDGF, TGF-β, und FGF zu den wichtigsten. Während die Wunde verheilt, wird die Dichte an Fibroblasten und Makrophagen über Apoptose weiter reduziert. Mit der Zeit wird das Kapillarwachstum gestoppt, die Durchblutung zur Wundumgebung lässt nach und die Stoffwechselaktivität im Wundareal geht zurück. Das Endergebnis ist eine ausgereifte Narbe mit einer reduzierten Anzahl an Zellen und Blutgefäßen und einer hohen Zugfestigkeit. Mehrere Faktoren können zu einer geschwächten Wundheilung führen. Man unterscheidet hierbei zwischen systemischen und lokalen Faktoren. Diese Faktoren können die Wundheilung verlangsamen, indem sie den fein ausbalancierten Reparaturprozess stören. Die Folge sind chronische nicht-heilende Wunden (Tabelle 3.13).

Lokale Faktoren Systemische Faktoren
Oxygenierung Infektion Fremdkörper* Venöse Suffizienz Alter und Geschlecht Sexualhormone Stress Ischämie Krankheiten: Diabetes, Keloid, Fibrose, erbliche Wundheilungsstörungen, Gelbsucht, Urämie Fettleibigkeit Medikamente: Glukokortikoide, nicht-steroidale Entzündungshemmer, Chemotherapie Alkoholismus und Rauchen Immunschwäche: Krebs, Strahlentherapie, AIDS Ernährung

Tabelle 3.13: Faktoren, welche den Prozess der Wundheilung beeinflussen [120]. * Die Oxygenierung, also eine ausreichende Versorgung mit Sauerstoff; Infektionen, wie z.B. eine Sekundärinfektion bei einer bestehenden Wunde; Fremdkörper, wie z.B. Zell-Debris, der sich in der Wunde ablagert; venöse Insuffizienz führt zu einer verminderten Blutversorgung der Wundstelle.

 

Lokale Faktoren, welche die Wundheilung beeinflussen:

Oxygenierung

Für den normalen Zellstoffwechsel ist die Verfügbarkeit von Sauerstoff essentiell, da dieser für die ATP-Synthese benötigt wird. ATP ist der Energiespeicher der Zelle. Eine optimale Sauerstoffkonzentration ist auch entscheidend für den Wundheilungsprozess. Die Sauerstoffsättigung beeinflusst die Menge an ATP, welches in der Wunde in allen Phasen des Wundheilungsprozesses verfügbar ist. Gute Sauerstoffsättigung verhindert Infektionen in Wunden, fördert die Weiterentwicklung von Blutgefäßen, eine verbesserte Bildung von Fibroblasten, erhöht die Differenzierung und Weitertransport der Keratinozyt Zellen, begünstigt des Weiteren die vollständige Wiederherstellung von oberem Hautgewebe und außerdem die Bildung von Kollagen und Wundkontraktion. Am Wundort herrschen jedoch meist ungünstige Sauerstoffbedingungen aufgrund der unterbrochenen Blutversorgung und einer erhöhten Sauerstoffaufnahme durch metabolisch aktive Zellen. So entsteht eine hypoxische Mikroumgebung am Wundort. Eine anhaltende Hypoxie kann die Wundheilung besonders erschweren. Chronische Wunden sind z.B. hypoxisch [121].

Venöse Suffizienz
Venöse Suffizienz ist direkt verknüpft mit der Sauerstoffsättigung. Die ausreichende Gefäßversorgung des Wundareals spielt eine entscheidende Rolle, da sie die Dauer und die Qualität der Wundheilung beeinflusst. Ein aktiver Stoffwechsel und eine gute Energieversorgung sind notwendig, um die hohe Aktivität am Wundort aufrechtzuerhalten. Die Wundstelle ist belastet mit der unterbrochenen Versorgung durch Blutgefäße, was wiederum zu einer Verzögerung der Wundheilung beiträgt. Da die Versorgung des Körpers mit Nährstoffen nur über eine gesunde Blutversorgung gewährleistet wird, kann eine vaskuläre Insuffizienz am Wundort den Wundheilungsprozess stark beeinträchtigen. Dies wird oftmals bei Patienten, die unter chronisch venöser Insuffizienz leiden, festgestellt. Diese Patienten leiden an chronische Wunden. Die Wiederherstellung der venösen Versorgung basierend auf Stammzellen findet in letzter Zeit immer mehr Akzeptanz. Dieser Ansatz wird genauer im Absatz chronisch venöse Insuffizienz erläutert.

Infektion
Offene Wunden sind besonders anfällig für Sekundärinfektionen. Typische Erreger von bakteriellen Wundinfektionen sind z.B. Staphylokokken und Pseudomonas aeruginosa. Bilden sich beispielsweise Biofilme mit P. aeruginosa in chronischen Ulzera, so wird der Wundheilungsprozess stark gehemmt. Bleiben solche Infektionen unbehandelt kann es in der Folge zu einer Sepsis, Osteomylitis oder einem Wundbrand kommen. Weitere Störfaktoren des Heilungsprozesses sind Fremdkörper oder Debris, wie z.B. nekrotisches Gewebe.

Fremdkörper
Zu den Fremdmaterialien gehören Wundnähte oder Kleidungsrückstände (z.B. Textilfasern) sowie Fremdmaterialien, die während der Verletzung in die Wunde gelangt sind (z.B. Schmutz oder Glas). Diese Partikel müssen aus der Wundstelle entfernt werden, damit die Wundheilung aus der Inflammationsphase in die Proliferationsphase übergehen kann [122].

Systemische Faktoren, welche die Wundheilung beeinflussen:
Zu den systemischen Faktoren, welche die Wundheilung beeinflussen, gehören Alter, Hormonspiegel, Ernährungsstatus und der allgemeine Gesundheitszustand. Während des Alterungsprozesses wird die Epidermis dünner und schwächer und somit verletzungsanfälliger. Außerdem führt die geringere Stoffwechselrate zu einem langsameren Heilungsverlauf bei älteren Menschen. Eine schwache Gewebedurchblutung mit einer schlechten Nährstoffversorgung führt zu einer reduzierten zellulären Aktivität. Ursache dafür sind meist Komorbiditäten, wie Diabetes, Keloide, Fibrose, genetisch bedingte Wundheilungsstörungen, Gelbsucht, Urämie, Fettleibigkeit, kardiopulmonale Erkrankungen etc. Andere Komorbiditäten wie Krebs, Strahlentherapie, AIDS etc. schwächen oder unterdrücken die Immunantwort und erschweren den Entzündungsprozess während der Wundheilung. Ein geschwächtes Immunsystem erhöht zusätzlich die Gefahr einer bakteriellen Sekundärinfektion innerhalb der Wunde [122]. Medikamente, die den Gerinnungsprozess, die Thrombozytenfunktion oder die Entzündungsreaktion und Zellproliferation stören, können die Wundheilung außerdem beeinträchtigen. Entzündungshemmer, Immunsuppressiva, Antikoagulantien, antineoplastische Agenzien sowie steroidale und orale Kontrazeptiva können den Wundheilungsprozess hemmen und unerwünschte physiologische Effekte zur Folge haben, wie z.B. eine verlängerte Entzündungsreaktion, eine reduzierte Blutversorgung, eine verzögerte Kollagen-Synthese sowie eine verringerte Festigkeit des verheilten Gewebes [120].

Die Lebensgewohnheiten spielen daher für den Wundheilungsprozess eine wichtige Rolle. Eine gesunde Ernährung und regelmäßige Bewegung erhöhen die Durchblutung des Gewebes und verbessern die Nähstoffversorgung. Diese wird benötigt, um die erhöhte Stoffwechselaktivität am Wundort aufrechtzuerhalten. Eine Ernährung, die reich an Antioxidantien und Mineralien ist, unterstützt z.B. die Wundheilung. Ein Proteinmangel kann die Kapillarbildung, die Fibroblasten-Proliferation, die Proteoglykan- und Kollagen-Synthese sowie die Remodellierung der Wunde beeinträchtigen. Vitamin C wird für die Kollagen-Synthese, die Fibroblastenfunktion und die Immunreaktion benötigt. Vitamin A unterstützt die Makrophagen-Mobilität und die Epithelisierung. Die biologischen Eigenschaften von Vitamin A fördern zusätzlich die antioxidative Aktivität, die Modulation der Zelldifferenzierung und –proliferation und erhöhen die Fibroblasten-Proliferation sowie die Synthese von Kollagen und Hyaluronan. Der Vitamin B-Komplex ist essentiell für die Bildung von Antikörpern und Leukozyten. Vitamin B1, auch als Thiamin bezeichnet, ist an Stoffwechselwegen beteiligt, die der Energiebereitstellung der Zelle dienen. Diese Energie wird für die Zellvermehrung und Zellmigration während der Granulation und Epithelisierung benötigt. Eisen ist wichtig für die Synthese von Hämoglobin, welches für den Sauerstofftransport in das Gewebe verantwortlich ist. Kupfer und Zink spielen eine Rolle bei der Kollagen-Synthese und der Epithelisierung [122]. Vitamin E, ein Antioxidant, stabilisiert die Integrität der Zellmembran und erhält sie aufrecht, indem es vor oxidativer Zerstörung schützt. Vitamin E besitzt außerdem anti-inflammatorische Eigenschaften, die vermutlich bei einer überschießenden Nabenbildung in chronischen Wunden entgegenwirken. Für mehrere Mikronährstoffe wie Magnesium, Kupfer und Zink konnte eine wichtige Funktion bei der gesunden Wundheilung nachgewiesen werden.

Alkoholmissbrauch und Rauchen beeinträchtigen dagegen das Immunsystem und erschweren so die Wundheilung. Dies belegen klinische Studien und Tierexperimente, in denen der Nachweis erbracht wurde, dass sich Alkoholkonsum negativ auf die Wundheilung auswirkt und die Infektionsinzidenz erhöht [123,124]. Patienten, die rauchen, weisen eine verzögerte Wundheilung auf und sind anfälliger für Infektionen, Wundrupturen, Anastomosenblutungen, Wund- und Lappennekrosen, Epidermolysen und eine verminderte Festigkeit von Wunden [125,126].

Der Körper verfügt über begrenzte Selbstheilungskräfte. Der Selbstheilungsprozess weist häufig Mängel auf, da der Körper eine möglichst schnelle Heilung vorantreibt, wodurch die Gewebearchitektur des neugebildeten Gewebes vom ursprünglichen Gewebe abweicht. Dies kann mit einem Funktionsverlust und Schmerzen einhergehen. In der Folge kommt es zur Narbenbildung. Wenn die Reparaturmechanismen des Körpers nicht mehr in der Lage sind, eine Wunde zu verschließen, bleibt die Wundheilung unvollständig, wodurch chronische Wunden entstehen.

 

Heilung chronischer Wunden durch Stammzellentherapie

Eine gestörte Wundheilung wird zunehmend zum klinischen Problem aufgrund der alternden Bevölkerung sowie einer erhöhten Inzidenz an Diabetes und Fettleibigkeit [127]. Wissenschaftler forschen daher intensiv nach Möglichkeiten, den Wundheilungsprozess zu beschleunigen und zu verbessern. Die Stammzell-basierte Therapie stellt hierbei eine vielversprechende Methode dar. Chronische Wunden treten häufig im Zusammenhang mit Diabetes und Fettleibigkeit oder bei älteren Menschen auf, während sie bei gesunden Menschen nur selten diagnostiziert werden. Schätzungen zufolge leiden 1-2% der Bevölkerung in den Industrieländern im Laufe ihres Lebens an einer chronischen Wunde [128]. Die gegenwärtige Wundversorgung ist meist palliativ. Die Palliativversorgung ist jedoch bei komplexen Wunden ineffektiv, die ein dauerhaftes klinisches Problem darstellen. Der Bedarf an alternativen Therapien bei der Gesundheitsversorgung ist daher sehr groß. Stammzellen sind dafür bekannt, dass sie einen enorm positiven Einfluss auf Reparatur- und Regenerationsprozesse des Gewebes haben. Die Forschung richtet daher ihren Fokus auf die Stammzelltherapie, um chronische Wunden in Zukunft besser behandeln zu können. Ihre Fähigkeiten zur Selbsterneuerung sowie zur Differenzierung in verschiedene Zelltypen (Multipotenz) machen Stammzellen daher zum idealen Kandidaten für die Behandlung chronischer Wunden. Die Effektivität einer Stammzell-basierten Therapie basiert dabei auf mehreren Mechanismen: Stammzellen können sich in neue Zellen differenzieren, sie sezernieren trophische Faktoren, fördern die Angiogenese, modulieren das Immunsystem, verbessern den Wundverschluss und unterstützen die Bildung einer neuen extrazellulären Matrix (EZM) (Abb. 3.14) [127].

 

TICEBA - Die Geschichte der Stammzelle - Kapitel 3 - Anwendung von Stammzellen in der Medizin Abb. 3.14 - Mesenchymale Stammzellen zur Unterstützung der Wundheilung

Abb. 3.14: Mesenchymale Stammzellen zur Unterstützung der Wundheilung [129].

 

Aufgrund ihrer regenerativen Eigenschaften gelten Stammzellen somit als eine vielversprechende Option zur Behandlung von Wundheilungsstörungen. Es gibt ausreichende Hinweise, dass der Stammzell-basierte Ansatz dabei helfen könnte, die Wundheilung zu verbessern. In einer Reihe von präklinischen und klinischen Studien wurde die Wirkung von Stammzellen aus verschiedenen Ursprungsgeweben auf die Wundheilung und Geweberegeneration untersucht (Tabelle 3.14). In den meisten Studien wurde hierfür die autologe Stammzelltransplantation genutzt – mit vielversprechenden Ergebnissen.

 

Erkrankung Behandlung Alter Phase Status
Nicht heilende Wunden Autologe BM-MSCs/ Fibrinspray ≥18 1 Aktiv; Rekrutierung geschlossen
Diabetischer Fuß Intramuskuläre/ intraarterielle Injektion autologer BM-MSCs 18–80 2 Abgeschlossen; gute Verträglichkeit, Wundheilung wurde beobachtet
Verbrennungen zweiten Grades Applikation allogener BM-MSCs ≥18 1 Rekrutierungsphase
Diabetischer Ulcus Injektion allogener BM-MSCs 18–81 1 und 2 Rekrutierung offen
Kritische Extremitäten- ischämie Injektion autologer CD34+-Zellen 21–80 1 und 2 Abgeschlossen; gute Verträglichkeit, Therapie zeigte einen Trend in Richtung Extremitätenerhalt
Kritische Extremitätenischämie Injektion autologer BMACs ≥18 2 Abgeschlossen; signifikanter Anstieg des Extremitätenerhalts unter Therapie
Ulcus cruris/ Wundbrand Injektion autologer CD34+-Zellen (peripheries Blut) 20–80 1 und 2 Abgeschlossen; gute Verträglichkeit, Beobachtung positiver Trends hinsichtlich der Wirksamkeit
Kritische Ischämie der unteren Extremität Injektion autologer BM-MNCs 18–75 1 und 2 Rekrutierung offen
Ulcus cruris venosum Implantation autologer BMDCs 40–75 1 Aktiv; Rekrutierung geschlossen
Chronische Wunde Injektion autologer ASCs ≥18 2 Rekrutierungsphase
Kritische Extremitätenischämie Injektion autologer ASCs ≥18 1 und 2 Rekrutierungsphase
Akute Verbrennung Transplantation allogener hUCMSCs 18–65 1 und 2 Rekrutierungsphase
BMAC: Knochenmarkkonzentrat (engl. Bone marrow aspiration concentrate); BM-MNC: Mononukleäre Zellen aus dem Knochenmark (engl. Bone marrow-derived mononuclear cell); BMDC: Knochenmarkzellen(engl. Bone marrow-derived cells; BM-MSC: Mesenchymale Stammzellen aus dem Knochenmark (engl. bone marrow mesenchymal stem cells); hUCMSC: Humane mesenchymale Stammzellen der Nabelschnur (engl. human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells).

Tabelle 3.14: Mesenchymale Stammzellen zur Unterstützung der Wundheilung [129].

 

Dieser Abschnitt behandelt die verschiedenen Stammzelltypen, die bereits zur Unterstützung der Wundheilung eingesetzt wurden. Dazu gehören mesenchymale Stammzellen, die aus dem Knochenmark, Fettgewebe und dem hämatopoetischen Gewebe gewonnen werden.

Aus dem Knochenmark gewonnene mesenchymale Stammzellen zur Unterstützung der Wundheilung
Mesenchymale Stammzellen (MSCs) sind recht einfach zu gewinnen und werden daher besonders häufig verwendet im Vergleich zu anderen Stammzelltypen. MSCs sind multipotente Stammzellen mit der Fähigkeit zur Selbsterneuerung und zur Differenzierung in verschiedene Zelltypen einer bestimmten Linie eines Gewebetyps, wie z.B. Knochen, Knorpel, Sehnen, Fett, Leber- oder Lungenepithel, mukosales Gewebe des Gastrointestinaltrakts oder Haut. MSCs regulieren außerdem die Immunabwehr und Entzündungsreaktionen. Da sie über eine gewebeschützende Wirkung verfügen und an reparativen Prozessen maßgeblich beteiligt sind, bieten Stammzellen ein enormes Potential für die Behandlung zahlreicher Erkrankungen. Ihre Wirkung vermitteln MSCs hauptsächlich über die Ausschüttung trophischer Faktoren, dazu gehören z.B. der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF), "Stromal cell-derived factor-1", der epidermale Wachstumsfaktor, der Keratinozyten-Wachstumsfaktor, der insulinähnliche Wachstumsfaktor und die Matrix-Metalloproteinase 9. Zusätzlich fördern MSCs die Gefäßneubildung, rekrutieren endogene Progenitorzellen und kontrollieren die Zelldifferenzierung und –proliferation sowie die Bildung der extrazellulären Matrix während des Wundheilungsprozesses [129,130].

Prostaglandin E2 wird von MSCs sekretiert und reguliert die Fibrosebildung und Entzündungsreaktionen. Dabei wird die Gewebeheilung unterstützt und die Narbenbildung gleichzeitig reduziert [131]. MSCs besitzen außerdem bakterizide Eigenschaften, indem sie antimikrobielle Faktoren sezernieren und die Bakterienabwehr sowie die Phagozytoseaktivität von Immunzellen hochregulieren [132]. Eine Übersicht der Wirkmechanismen der MSCs bei der Wundheilung ist Abb. 3.14 dargestellt.

Im Rahmen von Studien in verschiedenen Tiermodellen konnte bereits die positive Wirkung von exogenen MSCs bei der Wundheilung bestätigt werden (Tabelle 3.15). Auch in der Klinik wurde bereits ein Nutzen für Patienten festgestellt (Tabelle 3.14). MSCs wurden außerdem zur Behandlung chronischer Wunden erfolgreich eingesetzt, wobei sie eine stimulierende Wirkung auf den verzögerten Heilungsprozess zeigten. Die Injektion von BM-MSCs in eine exzidierte Wunde beschleunigt den Wundverschluss und verbessert die Reepithelisierung, Angiogenese und Zellularität [134]. Die Anwendung alternativer Applikationsmethoden innerhalb klinischer Studien hat zusätzlich die potentielle therapeutische Wirksamkeit von BM-MSCs bei der kutanen Wundheilung bestätigt [130].

 

TICEBA - Die Geschichte der Stammzelle - Kapitel 3 - Anwendung von Stammzellen in der Medizin Abb. 3.15 - Tierexperimentelle Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit einer Behandlung von chronischen Wundheilungsstörungen mit mesenchymalen Stammzellen

Abb. 3.15: Mesenchymale Stammzellen besitzen eine wichtige Funktion in jeder Phase des Wundheilungsprozesses.
Abkürzungen: HGF: Hepatozyten-Wachstumsfaktor; IL: Interleukin; KGF: Keratinozyten-Wachstumsfaktor; MMP: Matrix-Metalloproteinase; PDGF: Thrombozyten-Wachstumsfaktor; TGF: Transformierender Wachstumsfaktor; TIMP: Gewebe-Inhibitor der MMP; TNF: Tumornekrosefaktor; VEGF: Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor [133].

 

Tiermodell Zelltyp Applikationsmethode Ergebnis
Tiefe Brandwunden bei Ratten Allogene und autologe BM-MSCs Topische Applikation Gefäßneubildung und Bildung von Granulationsgewebe, niedrigere Infiltration von inflammatorischen Zellen
Exzidierte Wunden bei diabetischen Mäusen Allogene BM-MSCs Topische Applikation Verstärkte Epithelisierung, Bildung von Granulationsgewebe und Angiogenese
Nacktratten mit einem Hautdefekt Humane MSCs Kollagenhaltiger Hautersatz Verbesserte Wundheilung
Rekonstruktive Chirurgie bei Mäusen Humane BM-MSCs Fibrinpolymere und intravenös Narbenfreie Heilung, geringe Immunreaktivität
Exzidierte Wunden bei normalen und diabetischen Mäusen Allogene BM-MSCs Intrakutane Injektion Erhöhte Angiogenese und Zellularität
Exzidierte Wunden bei Mäusen Allogene BM-MSCs Intravenöse Injektion Verbesserte Wundheilung
BM: Knochenmark (engl. bone marrow); MSCs: Mesenchymale Stammzellen (engl. mesenchymal stem cells); BM-MSCs: Mesenchymale Stammzellen aus dem Knochenmark (engl. bone marrow-derived MSCs).

Tabelle 3.15: Tierexperimentelle Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit einer Behandlung von chronischen Wundheilungsstörungen mit mesenchymalen Stammzellen [135].

 

Aus dem Fettgewebe gewonnene Stammzellen zur Unterstützung der Wundheilung
Fettgewebe bietet eine weitere Quelle zur Gewinnung adulter Stammzellen, welche ähnliche Merkmale wie BM-MSCs aufweisen. Diese adipösen mesenchymalen Stammzellen (ASCs, engl. adipose-derived MSCs) bilden eine pluripotente und heterogene Zellpopulation im Fettgewebe des Menschen. Mittels Liposuktion (Fettabsaugung) oder Exzision von Fettgewebe können diese Zellen recht einfach isoliert werden. Nach einem Aufreinigungsschritt können die isolierten ASCs über spezifische Stimuli in adipogene, chondrogene, myogene und osteogene Zelllinien differenziert werden. Die mittels Liposuktion gewonnen Lipoaspirate besitzen eine sehr hohe Anzahl an ASCs. Dies hat den Vorteil, dass die Zellen direkt appliziert werden können – ohne eine vorherige Anreicherung und Differenzierung in vitro. Somit bieten ASCs eine attraktive Alternative zu BM-MSCs, die über eine komplizierte und oft schmerzhafte Knochenmarkaspiration gewonnen werden müssen [129].

In zahlreichen präklinischen Studien konnte gezeigt werden, dass ASCs die kutane Wundheilung signifikant verbessern und die Blutgefäßbildung verstärken [136]. In der Klinik zeigte die autologe Fetttransplantation mit ASCs eine gute Verträglichkeit und Sicherheit, ohne dass eine maligne Transformation in einem Zeitraum von 120 Tagen festgestellt werden konnte [137]. In einer aktuellen Studie von Kim et al. konnte gezeigt werden, dass adipöse mesenchymale Stammzellen über direkte Zell-Zell-Kontakte sowie über eine parakrine Aktivierung die Proliferation von dermalen Fibroblasten stimulieren. Dies führte zu einer signifikant erhöhten Reepithelisierung bei kutanen Wunden [138].

Aus der Nabelschnur gewonnene Stammzellen
Die Nabelschnur enthält zwei Arterien und eine Vene, welche in ein gallertartiges Bindegewebe, auch als Wharton-Sulze bezeichnet, eingebettet sind. Die menschliche Nabelschnur ist reich an hämatopoetischen Stammzellen und Progenitorzellen. Aus der Nabelschnur gewonnen Stammzellen können entweder aus dem Nabelschnurblut oder der Wharton-Sulze extrahiert und aufgereinigt werden.

Dabei bietet die Nabelschnur als Quelle zur Gewinnung humaner Stammzellen viele Vorteile gegenüber der Gewinnung aus dem Knochenmark oder dem peripheren Blut. Aufgrund der einfachen und nicht-invasiven Gewinnung von Nabelschnur-Stammzellen ist die Anzahl an potentiellen Spendern wesentlich höher im Vergleich zu Knochenmarkspendern. Die Entnahme der Nabelschnur ist einfach und schmerzfrei, somit können ethische und technische Probleme vermieden werden [139]. Nabelschnurblut-Präparate werden langfristig gelagert und sind daher bei Bedarf schnell verfügbar. Dagegen müssen aus dem Knochenmark gewonnene Stammzellen direkt vor der Transplantation dem Spender entnommen werden. Dies birgt immer das Risiko in sich, dass der Spender seine Zustimmung für den Eingriff kurz vorher doch noch verweigert. MSCs aus dem Knochenmark sind zudem primitiver als MSCs, die aus anderen Geweben isoliert werden [140].

Es wurde gezeigt, dass aus dem Nabelschnurblut gewonnene MSCs die Wundheilung beschleunigen. Auch die Epithelzellen der Nabelschnur besitzen stammzellähnliche Eigenschaften und sind in der Lage ein mehrschichtiges Epithel zu bilden. Dieser Zelltyp ist daher ein potentieller Kandidat für die allogene Hauttransplantation.

Fortschritte in der Stammzell-basierten Therapie zur Unterstützung der Wundheilung
Die Wundheilung ist ein komplexer Prozess, der eine koordinierte Wechselwirkung von EZM, Wachstumsfaktoren und Zellen erfordert. Insbesondere MSCs spielen hierbei eine wichtige Rolle, indem sie im Wundheilungsprozesses die einzelnen Phasen – Inflammation, Proliferation und Remodellierung – regulieren. Im Jahr 2003 haben die Forscher Badiavas und Falanga es erstmals geschafft, chronische Wunden erfolgreich mit Hilfe von MSCs zu behandeln. Die Patienten dieser Studie litten an Wunden, die seit mehr als einem Jahr nicht verheilt waren und nach der Stammzellbehandlung einen vollständigen Heilungsprozess durchliefen [130].

In einer kürzlich veröffentlichten klinischen Studie von Wettstein et al. wurde die Behandlung mit autologen hämatopoetischen Stammzellen in einem standardisierten humanen Wundmodell untersucht [141]. Dabei wurden drei Patienten mit Suspensionen aus Stammzellen behandelt, die zuvor aus ihrem eigenen Beckenkamm extrahiert wurden. Diese Behandlung führte zu einem verbesserten Wundverschluss. Die zweijährige Nachuntersuchung ergab keinen Hinweis auf eine Malignität. Trotz der geringen Patientenzahl in dieser Studie konnte eine relative Sicherheit dieser Methode zur Behandlung von chronischen Wundheilungsstörungen gezeigt werden.

Die Stammzellen in einem lebensfähigen Zustand zu halten, stellt die größte Herausforderung bei ihrer praktischen Anwendung dar. Um zu überleben, benötigen die Zellen ein bestimmtes Verhältnis an Sauerstoff und Kohlendioxid. Wissenschaftler der Universität Newcastle haben eine Methode entwickelt, mit welcher die adipösen mesenchymalen Stammzellen in ein Alginatgel eingeschlossen werden. Alginat wird aus Braunalgen extrahiert und findet häufig Verwendung in der Lebensmittel- und Pharmaindustrie. Das in der Studie untersuchte Alginatgel bildete eine Barriere zwischen den Stammzellen und ihrer Umgebung, was einen deutlichen Effekt auf die Haltbarkeit der Zellen zeigte: nach einer dreitägigen Lagerung in einem größeren Temperaturbereich (zwischen 4 und 21°C) waren bis zu 90% der Stammzellen lebensfähig und somit für eine Therapie geeignet. Das Alginatgel kann außerdem als Einlage in Pflastern oder Wundverbänden angewendet werden, um den Heilungsprozess von Wunden, wie Ulcera oder Verbrennungen, zu beschleunigen. Dieser Ansatz hat also einen positiven Einfluss auf die Wundheilung, indem die Entzündung reduziert und der Wundverschluss beschleunigt wird. Die Ergebnisse dieser Studie wurden in der Fachzeitschrift "Stem Cells Translational Medicine" publiziert [142,143].

Zu ähnlichen Ergebnissen ist ein Team von Wissenschaftlern an der Universität Cornell gekommen. Diese bestätigten die fördernde Wirkung von mikroverkapselten mesenchymalen Stromazellen vom Pferd auf die kutane Wundheilung.

Stammzellen besitzen außerdem ein enormes Potential, die Kosmetikindustrie zu revolutionieren. Die Anwendung von humanen Stammzellen für kosmetische Zwecke ist in Europa, China und in weiten Teilen Asiens jedoch verboten. Die meisten Kosmetikfirmen verwenden daher pflanzliche Stammzellen in ihren Produkten. In Singapur ist die kosmetische Verwendung von Medien, die mit tierischen Stammzellen aufbereitet werden, jedoch erlaubt. Die Biotech-Firma "CellResearch" hat eine Reihe von Produkten unter dem Namen "Calecim" entwickelt. Die Produkte enthalten eine Kombination aus Wachstumsfaktoren, Zytokinen und Proteinen, die aus epithelialen Stammzellen der Amnionmembran des Rotwilds gewonnen wurden. Calecim-Produkte werden dabei helfen, die allgemeine Hautgesundheit stark zu verbessern – so die Meinung von Dr. Phan Toan-Thang, Mitbegründer von CellResearch und außerordentlicher Professor in der chirurgischen Abteilung an der "National University of Singapore's Yong Loo Lin School of Medicine". Die Kosmetikmarke ist auch in den USA, Hong Kong und Thailand erhältlich [144].

CellResearch arbeitet außerdem an einer FDA (United States Food and Drug Administration)-Studie in Zusammenarbeit mit dem „Anschutz Medical Center” der Universität Colorado. In dieser Studie werden humane epitheliale Stammzellen der Amnionmembran zur Heilung chronischer Wunden bei Diabetes eingesetzt. Die Amnionmembran ist reich an epithelialen Stammzellen, die sich in Hautgewebe und mesenchymale Stammzellen entwickeln können. Die Anwendung von Stammzellen der Amnionmembran zur Behandlung von schweren Verbrennungen und chronischen Druckgeschwüren wird momentan an anderen Partnerinstitutionen von CellResearch erforscht [144]. Ein Team um Prof. Martin Gasser am Universitätsklinikum Würzburg arbeitet an einer interventionellen einarmigen Phase I/IIa-Studie, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer Wundbehandlung mit ABCB5+ autologen MSCs der Haut bei Patienten mit einer chronischen venösen Ulcera zu untersuchen. Die Gruppe versucht dabei, die autologen MSCs aus kleinen Hautbiopsien zu isolieren und in vitro anzureichern. Die angereicherten MSCs können anschließend unter einer Lokalanästhesie auf die Wundoberfläche der Ulzera appliziert werden. Die Patienten der Studie werden über drei Monate nachuntersucht, um die Wirksamkeit der Behandlung festzustellen. Erst die Nachuntersuchung erlaubt eine Differenzierung zwischen einer richtigen Wundheilung und einer vorübergehenden Wundabdeckung. Die Qualität des Wundheilungsprozesses wird dabei anhand der Bildung von Granulationsgewebe, der Epithelisierung und der Wundexsudation bewertet. Zusätzlich wird auftretender Schmerz mit Hilfe einer numerischen Skala gemessen und dokumentiert. Zur Bewertung der Langzeitsicherheit wird eine zusätzliche Nachuntersuchung 12 Monate nach der Applikation stattfinden [145]. Diese klinische Studie wird von der RHEACELL GmbH & Co. KG unterstützt, welche von dem Arzt und Chirurg Dr. Christoph Ganss geleitet wird [145].

Die Stammzell-Technologie als ein normaler Therapieansatz – das ist noch eine Zukunftsvision. Asien ist hierbei der Spitzenreiter bei der Implementierung dieser Technologie. Gegenwärtig wird eine Vielzahl an klinischen Studien zu dem Thema durchgeführt, welche das momentan begrenzte Anwendungsfeld der Stammzelltherapie bald stark erweitern werden. Der Zellbiologe Hu Ping vom "Shanghai Institute of Biological Science" der "Chinese Academy of Sciences" hat es geschafft, Muskelstammzellen in Zellkultur wachsen zu lassen, um diese für die Heilung chronischer, insbesondere durch äußere Einflüsse verursachter, Wunden, einzusetzen.

Im Rahmen von tierexperimentellen Studien und kleineren klinischen Studien konnte bereits der potentielle Benefit von zellbasierten Therapien zur Unterstützung der Wundheilung gezeigt werden. Trotzdem bestehen noch Hürden, wie keine ausreichende klinische Evidenz, hohe Kosten und ein Mangel an standardisierten Applikationstechniken, die den Einsatz der Stammzelltherapie bei der Wundheilung gegenwärtig noch erschweren [127].

 

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News
Klinische Studien

Ab sofort haben wir Patienten für weitere klinische Studien mit allogenen ABCB5-positiven (ABCB5+) mesenchymalen Stammzellen in der Phase I/IIa für die folgenden Indikationen: Chronisch venöse Wunden (CVU), diabetische Fußulzer (DFU) und periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK). Weitere Informationen erhalten Sie HIER.

Erlaubnis

Nach der jüngsten Erweiterung verfügt        TICEBA neben der Erlaubnis zur Herstellung eines Humanarzneimittels gemäß §13 Absatz 1 Arzneimittelgesetz (Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln – AMG) für autologe mesenchymale Stammzellen auch über die Herstellungserlaubnis gemäß §13 Absatz 1 AMG für die Herstellung eines Arzneimittels zur Anwendung am Menschen für allogene mesenchymale sowie allogene limbale ABCB5+ Stammzellen. Weitere Informationen erhalten Sie HIER.

Die Geschichte der Stammzelle

HIER finden Sie unsere Kategorie "Die Geschichte der Stammzelle" mit dem neuesten Artikel zum Thema "Die Rolle von Stammzellen bei der Wundheilung".

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