ABCB5 in Kürze

Wissenschaftliche Fakten zur ABCB5-Expression in normalen, gewebespezifischen Stammzellen

  • Unter embryonalen Stammzellen umfassen ABCB5-exprimierende Zellen eine totipotente Subpopulation, welche mit frühen embryonalen Zellen, die embryonale und extraembryonale Determinanten co-exprimieren, vergleichbar ist (1, 2).
  • Während der Entwicklung wird ABCB5 durch Trophoblasten in extraembryonales Gewebe exprimiert (3).
  • Die Säugetierhaut eines voll entwickelten Organismus enthält Hautstammzellen mit multipotenten sowie melanozytischem Differenzierungspotenzial (4-6).
  • Es wurde bewiesen, dass ABCB5 melanozytische Präkursoren aus der menschlichen Haut, wie ABCB5+ Vorläuferzellen, die vorzugsweise den Stammzellmarker CD133 co-exprimieren, markiert (7).
  • Es wurde festgestellt, dass ABCB5+ aus der Haut entnommene Stammzellen multipotente Differenzierungsformbarkeit besitzen (8).
  • Eine andere Forschergruppe bestätigte, dass ABCB5+ hautähnliche Zellsubpopulationen bona-fide mesenchymale Stammzellen aus der Haut darstellen (MSCs) (9). Außerdem wurde in diesen Studien gezeigt, dass ABCB5+ MSCs aus der Haut zu vollständiger Exzisionshautwundheilung in vollständiger Dicke bei Mäusen beitrugen. Sie tun dies in vergleichbarem Maße wie GMP-isolierte und kultivierte MSCs aus Knochenmark. Zusätzlich wurde gezeigt, dass ABCB5+ MSCs aus der Haut Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist (IL-1RA) als Reaktion auf entzündliche Stimulation absondert. Dieser verhindert seinerseits die klassische Makrophagenaktivierung mit TNF-Alpha-Freigabe. IL1-RA hemmt die Aktivität von IL-1-Zytokinen, indem er die IL-1-Rezeptoren bindet, ohne die Signalübertragung zu aktivieren. Die Bedeutung von MSC-absondernden IL-1RA für die beobachtete beschleunigte kutane Wundheilung bei Mäusen wurde durch eine siRNA-gesteuerte Gen-Silencing-Methode nachgewiesen. Zusammenfassend zeigt sich: Menschliche ABCB5+ sortierte MSCs aus der Haut stellen eine leicht zu erschließende Quelle für zellbasierte Therapie bei Hautwunden dar, die die Heilung, zumindest teilweise, durch die Sekretion von IL-1RA beschleunigt.
  • In weiterführenden Studien wurde ABCB5 auch als eine Subpopulation von mesenchymalen Stammzellen aus der Haut identifiziert, die therapeutische immunregulatorische Funktionen durch PD-1 vermittelt (10) und somit Potential für zukünftigen therapeutischen Gebrauch oder Heilung bestimmter Krankheiten besitzt.
  • In Studien am menschlichen Auge und dem der Maus wurde ABCB5 als Voraussetzung für eine normale Hornhaut- und Netzhautentwicklung identifiziert (11). Speziell in dieser Studie wurde ABCB5 als Marker für Subpopulation von kornealen Epithelstammzellen nachgewiesen, d. h. limbalen Stammzellen, die alleinig imstande waren, eine vollfunktionsfähige Hornhaut bei Transplantation an Mäusen mit induzierter limbaler Stammzelldefizienz wiederherzustellen (11). Diese Ergebnisse zeigen auch, dass ABCB5 notwendig für eine normale Stammzellerhaltung durch anti-apoptotische Funktionen ist (11).
  • Ex-vivo-kultivierte limbale Stammzellsubpopulationen exprimieren ebenfalls ABCB5 (12).

Diese Erkenntnisse bieten eine hervorragende wissenschaftliche Begründung für die zukünftige Verwendung von ABCB5+ Stammzellen in zahlreichen therapeutischen / klinischen Anwendungen: Basierend auf den immunmodulatorischen Funktionen von ABCB5+ Stammzellen, könnten Organtransplantatabstoßung, Graft-versus-Host-Reaktion und Autoimmunerkrankungen wie entzündliche Darmerkrankungen, Multiple Sklerose und Diabetes mellitus Typ I mögliche Zielindikationen für ABCB5+ mesenchymale Stammzelltherapie sein.

Außerdem kann man sich aufgrund der Differenzierungsformbarkeit von ABCB5+ Stammzellen vielfältige zukünftige Therapieindikationen für Geweberegeneration vorstellen, wie beispielsweise bei kutaner Wundheilung und limbaler Stammzelldefizienz, wo Machbarkeitsbeweise für die therapeutische Wirksamkeit bereits etabliert wurden.

  1. Macfarlan TS, Gifford WD, Driscoll S, Lettieri K, Rowe HM, Bonanomi D, Firth A, Singer O, Trono D, and Pfaff SL. Embryonic stem cell potency fluctuates with endogenous retrovirus activity. Nature. 2012;487(7405):57-63.
  2. Morgani SM, Canham MA, Nichols J, Sharov AA, Migueles RP, Ko MS, and Brickman JM. Totipotent embryonic stem cells arise in ground-state culture conditions. Cell Rep. 2013;3(6):1945-57.
  3. Volpicelli ER, Lezcano C, Zhan Q, Girouard SD, Kindelberger DW, Frank MH, Frank NY, Crum CP, and Murphy GF. The multidrug-resistance transporter ABCB5 is expressed in human placenta. Int J Gynecol Pathol. 2014;33(1):45-51.
  4. Joannides A, Gaughwin P, Schwiening C, Majed H, Sterling J, Compston A, and Chandran S. Efficient generation of neural precursors from adult human skin: astrocytes promote neurogenesis from skin-derived stem cells. Lancet. 2004;364(9429):172-8.
  5. Li L, Fukunaga-Kalabis M, Yu H, Xu X, Kong J, Lee JT, and Herlyn M. Human dermal stem cells differentiate into functional epidermal melanocytes. J Cell Sci. 2010;123(Pt 6):853-60.
  6. Toma JG, Akhavan M, Fernandes KJ, Barnabe-Heider F, Sadikot A, Kaplan DR, and Miller FD. Isolation of multipotent adult stem cells from the dermis of mammalian skin. Nat Cell Biol. 2001;3(9):778-84.
  7. Frank NY, Pendse SS, Lapchak PH, Margaryan A, Shlain D, Doeing C, Sayegh MH, and Frank MH. Regulation of progenitor cell fusion by ABCB5 P-glycoprotein, a novel human ATP-binding cassette transporter. J Biol Chem. 2003;278(47):47156-65.
  8. Frank MH. United States Patent 8,455,245: The Brigham and Women's Hospital, Inc.;2013 Jun 4.
  9. Vander Beken S, Jiang D, Qi Y, de Vries J, Kluth A, Ziouta Y, Ganss C, Wlaschek M, and Scharffetter-Kochanek K. Human dermis-derived ABCB5-positive mesenchymal stem cells accelerate mouse skin full-thickness excisional wound healing in part by the secretion of interleukin-1 receptor antagonist. Journal of Investigative Dermatology. 2013;133(S247–S259):Abstract 1454.
  10. Schatton T, Yang J, Kleffel S, Uehara M, Barthel SR, Schlapbach C, Zhan Q, Dudeney S, Mueller H, Lee N, et al. ABCB5 Identifies Immunoregulatory Dermal Cells. Cell Rep. 2015;12(10):1564-74.
  11. Ksander BR, Kolovou PE, Wilson BJ, Saab KR, Guo Q, Ma J, McGuire SP, Gregory MS, Vincent WJ, Perez VL, et al. ABCB5 is a limbal stem cell gene required for corneal development and repair. Nature. 2014;511(7509):353-7.
  12. Kureshi AK, Dziasko M, Funderburgh JL, and Daniels JT. Human corneal stromal stem cells support limbal epithelial cells cultured on RAFT tissue equivalents. Sci Rep. 2015;5(16186).
News
Klinische Studien

Ab sofort haben wir Patienten für weitere klinische Studien mit allogenen ABCB5-positiven (ABCB5+) mesenchymalen Stammzellen in der Phase I/IIa für die folgenden Indikationen: Chronisch venöse Wunden (CVU), diabetische Fußulzer (DFU) und periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK). Weitere Informationen erhalten Sie HIER.

Erlaubnis

Nach der jüngsten Erweiterung verfügt        TICEBA neben der Erlaubnis zur Herstellung eines Humanarzneimittels gemäß §13 Absatz 1 Arzneimittelgesetz (Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln – AMG) für autologe mesenchymale Stammzellen auch über die Herstellungserlaubnis gemäß §13 Absatz 1 AMG für die Herstellung eines Arzneimittels zur Anwendung am Menschen für allogene mesenchymale sowie allogene limbale ABCB5+ Stammzellen. Weitere Informationen erhalten Sie HIER.

Die Geschichte der Stammzelle

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